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来源 | 医学界心血管频道 2018年欧洲心脏病学会议（ESC）大会闭幕不久，《新英格兰医学杂志（NEJM）》于9月16日在线发表了3篇关于阿司匹林的论文，再次引发了各界热烈的讨论。 这3篇论文是对ASPREE（Aspirin in Reducing Events in the Elderly）研究主要终点和部分次要终点的呈现[1-3]。ASPREE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入19000多例70岁及以上（西班牙裔和非裔美国人≥65岁）的健康老年人，旨在确定每日小剂量阿司匹林在延长老年人无障碍生存方面的潜在获益是否超过风险。中位随访时间为4.7年[1]。 图1：ASPREE研究设计 ASPREE研究不会改变阿司匹林心血管疾病一级预防的获益-风险 ASPREE研究主要复合终点是全因死亡、痴呆和持久性身体残疾，主要终点并非心血管疾病一级预防为目的的阿司匹林现有心血管一级预防、二级预防的适应症，研究纳入人群不需要具有任何心血管风险[1]。主要终点未显示出小剂量阿司匹林和安慰剂之间的显著统计学差异[1]。因为主要终点未能达到，所以关于单个组成事件（例如死亡，包括癌症死亡或心血管疾病死亡）的结果仅是探索性的。阿司匹林未降低心血管风险（HR 0.95；95%CI：0.83-1.08）[3]的次要终点是探索性的。 因此，该研究结果对于小剂量阿司匹林在心血管事件一级预防中的评价没有直接影响，医生应根据患者个体情况，评估小剂量阿司匹林治疗对个体患者获益和风险的预防作用。而作者认为对于阿尔茨海默病和癌症等疾病，如果阿司匹林的治疗在更为年轻的人群中开始或持续较长时间，则研究结果也不排除阿司匹林的有利作用[1]。 意料之外的癌症死亡增加尚不能简单归咎于阿司匹林 全因死亡分析显示，阿司匹林组全因死亡率增加，主要为癌症死亡增加导致[2]。然而事实上，大多数参与者会在最后一次疾病的最后阶段之前停止接受研究干预，这使得阿司匹林不太可能在该阶段导致更高的死亡率[2]。该结果是意料之外的，并且与现有证据不符，因此需谨慎解释分析，并应继续观察[2]。另外，阿司匹林组癌症发生率并未大幅增加（981例 vs 952例）[2]。 此外，有限的随访时长可能使阿司匹林对癌症的预防效果出现之前研究就已结束，该研究特定的年龄范围和有限的统计学效能也不足以确定阿司匹林对死亡（癌症死亡）的影响[2]。因此，预计对ASPREE研究人群进行更长时间的随访以揭示可能存在的阿司匹林延迟的预防作用[2]。 阿司匹林心血管疾病一级预防仍需强调高危人群 ASPREE研究未纳入心血管风险升高的人群，参与者的心血管事件发生率仅为预期（22.4/1000人年）的一半[3]。虽然纳入的老年人群具有一定的风险水平，但药物使用降低了原本较高的风险，从而掩盖了阿司匹林的获益。11%的参与者在入组前已使用阿司匹林，伴随药物使用率为87%，他汀使用率为34%，多药（5种以上）治疗率为27%[1]。另外，只有大约2/3的参与者依从研究治疗方案，这可能导致阿司匹林对心血管结局的获益被低估[3]。 主要不良心血管事件（MACE）是抗栓治疗研究常用终点，但该研究未预先设定。虽然研究结果显示阿司匹林在心血管复合事件方面未显著获益，但MACE（致死性CHD、非致死性MI、致死性或非致死性卒中）的事后分析显示阿司匹林在老年人中呈获益趋势（7.8/1000人年 vs 8.8/1000人年，HR 0.89；95%CI：0.77-1.03）[3]。 阿司匹林的出血是“心里有数”的，且可防可控 ASPREE结果显示，阿司匹林主要增加了颅内出血和上消化道出血，并未增加致死性出血[3]。阿司匹林组出血更高是意料之内的，因为出血是抗血小板药物的明确不良反应之一。在ASPREE研究中观察到老年参与者的出血与既往70岁以上人群的科学证据以及阿司匹林总体安全性相符[4,5]，颅内出血发生率增加与现有严重出血随年龄增加的认知也是一致的[6]。阿司匹林增加的上消化道出血在临床上是可防可控的，而研究人群仅25%使用了质子泵抑制剂（PPI），2%使用H2受体拮抗剂（H2RA）[3]。 ASPREE并非阿司匹林心血管疾病一级预防研究，因此研究结果并不影响阿司匹林在心血管疾病一级预防中的地位。临床医生需依据现行指南，对一级预防适宜人群（获益大于风险的心血管高危人群）使用阿司匹林以预防心血管疾病的发生，同时应全面防控阿司匹林相关出血，以增加临床净获益。 参考文献： 1. McNeil JJ, Woods RL, Nelson MR, et al. Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1800722. 2. McNeil JJ, Nelson MR, Woods RL, et al. Effect of Aspirin on All-Cause Mortality in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1803955. 3. McNeil JJ, Wolfe R, Woods RL, et al. Effect of Aspirin on Cardiovascular Events and Bleeding in the Healthy Elderly. N Engl J Med. 2018 Sep 16. doi: 10.1056/NEJMoa1805819. 4. Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849-60. 5. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71-86. 6. De Berardis G, Lucisano G, D'Ettorre A, et al. Association of aspirin use with major bleeding in patients with and without diabetes. JAMA. 2012 Jun 6;307(21):2286-94.  |
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