同中有异？从三个SGLT2抑制剂CVOT研究结果探讨该类药物心血管保护作用的多样性

  编者按  

大量出现的降糖药物心血管安全性研究结果对糖尿病治疗策略产生重大影响。目前，在国际上的多个糖尿病和心血管疾病（CVD）的指南中，有心血管保护性和改善死亡风险的药物被明确推荐用于有高CVD风险的2型糖尿病（T2DM）治疗。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂是近年来通过在T2DM人群中开展的心血管结局（CVOT）研究被发现具有心血管保护性的新型降糖药物。在此类药物中，恩格列净的EMPA-REG OUTCOME研究和卡格列净的CANVAS研究都已公布结果，达格列净的DECLARE-TIMI 58研究于近日公布了结果并将在今年年底举办的美国心脏协会（AHA）年会上呈现详细数据。本文特别邀请担任CANVAS研究中国分中心主要研究者和DECLARE-TIMI 58研究指导委员会成员和中国分中心重要研究者的北京大学人民医院纪立农教授对上述研究结果进行综合点评，并对这类药物今后在临床上的应用进行展望。

纪立农  北京大学人民医院

目前已经完成的SGLT2抑制剂的CVOT研究均采用主要心血管不良事件（MACE，即非致死性心肌梗死、非致死性卒中或因CVD所导致的死亡）作为评价药物心血管安全性的复合评价指标。将三个单项指标组合在一起的依据是三者的病理生理基础均为动脉粥样硬化性疾病。此外，在DECLARE-TIMI 58研究中还增加了由心血管死亡或因心衰住院构成的复合终点。

三个SGLT2抑制剂CVOT研究

主要结果

➥EMPA-REG OUTCOME研究^[1]：与安慰剂组相比，恩格列净治疗组主要复合终点（MACE）的风险降低14%。对MACE组分的分析显示，与安慰剂组相比，恩格列净治疗组的心血管死亡风险降低38%，非致死性心肌梗死或卒中发生的风险相同，提示在MACE上观察到两组间的差异主要由心血管死亡风险的降低驱动。该研究还观察到与安慰剂组相比，恩格列净治疗组因心衰住院风险降低了35%，心血管死亡或因心衰住院风险降低了34%，全因死亡风险降低了32%。在随后发表的对该研究数据的事后分析^[2]显示，与安慰剂组相比，恩格列净治疗组肾脏复合终点事件的发生风险下降了39%。

➥CANVAS研究^[3]：与安慰剂组相比，卡格列净治疗组全部患者MACE发生率降低了14%，其中合并CVD的T2DM患者MACE发生率降低了18%，所有患者因心衰住院风险降低了33%，所有患者心血管死亡或因心衰住院风险降低了22%，合并心衰的T2DM患者心血管死亡或因心衰住院风险降低了39%，肾脏复合终点事件降低了40%。

➥DECLARE-TIMI 58研究^[4]：在9月24日公布的消息中得知，与安慰剂组相比，达格列净治疗组观察到MACE的降低，但尚未显示出统计学显著差异，另一终点心血管死亡或因心衰住院显著降低。

表. SGLT2抑制剂CVOT研究主要信息

截至2018年9月24日

从MACE获益看SGLT2抑制剂

的受益人群与应用前景

SGLT2抑制剂的这三项研究均将MACE作为主要终点，这是基于动脉粥样硬化性疾病的终点。此外，在DECLARE-TIMI 58研究中增加的由心血管死亡或因心衰住院构成的复合终点将有助于探讨SGLT2抑制剂对与动脉粥样硬化机制相关性不大的临床结局上的作用。

EMPA-REG OUTCOME研究纳入的人群中99%以上合并CVD，在这个属于CVD和死亡发生风险更高的二级预防人群中，似乎驱动MACE风险显著改善的主要因素是心血管死亡风险的显著下降。

CANVAS研究同时纳入了有心血管危险因素和有CVD的人群，即同时涵盖一级预防和二级预防人群，与EMPA-REG OUTCOME研究相同的是在该研究中MACE风险也显著下降了14%。针对二级预防人群，MACE显著下降达到18%。不同之处在于该研究中心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中均有下降趋势，对MACE风险的显著改善似乎有共同的驱动作用。

DECLARE-TIMI 58研究也同时纳入了一级预防和二级预防人群，从目前已经公布的主要疗效结局信息来看，达格列净治疗组的MACE风险有下降但无统计学意义。

目前，虽然在不同的SGLT2抑制剂CVOT研究中观察到单一心血管病变临床结局（如卒中、心肌梗死、因CVD所导致的死亡）可能存在异质性，但因为上述所有研究均未将单一的心血管病变作为预设的主要研究终点，目前尚不能判断不同的SGLT2抑制剂对与动脉粥样硬化机制相关疾病结局的影响是否存在着药物特异性的效果。

但在这三项研究中，均观察到了SGLT2抑制剂的治疗与心血管死亡或因心衰住院风险的下降相关，提示这或许为SGLT2抑制剂的类效应。SGLT2抑制剂改善死亡和心衰发生风险的机制可能独立于基于改善动脉粥样硬化的机制。

此外，EMPA-REG OUTCOME研究和CANVAS研究均观察到了SGLT2抑制剂对于T2DM患者肾脏的显著保护作用。这个作用又被随后专门验证卡格列净是否有肾脏保护作用的CREDENCE研究证实。提示肾脏保护作用也是SGLT2抑制剂的类效应。　

　

随着针对SGLT2抑制剂临床研究的进展和研究结果向临床实践的转化，糖尿病的临床治疗进入了一个令人振奋的时代。这些新的临床证据将对未来T2DM药物治疗选择产生重大影响。在新的药物的助力下，糖尿病的治疗策略将从以“控制血糖”为中心向以“改善心血管和死亡结局”为中心兼顾控制血糖转变。SGLT2抑制剂等具有显著改善T2DM患者心血管病变和死亡结局作用的降糖新药将有望成为糖尿病治疗方案的核心药物。　　

参考文献：

1. Zinman B, Wanner C, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 2117-2128.

2. Wanner C, Inzucchi SE, et al. Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016; 375(4): 323-334.

3. Neal B, Perkovic V, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377; 644-657.

4. https://www./media-centre/press-releases/2018/farxiga-achieved-a-positive-result-in-the-phase-iii-declare-timi-58-trial-a-large-cardiovascular-outcomes-trial-in-17000-patients-with-type-2-diabetes-24092018.html

（来源：《国际糖尿病》编辑部）