 作者：葛瑛1 ，张凯宇2，马小军1，刘正印1，李太生1 单位： 1北京协和医院感染内科 2吉林大学第一医院感染科 通信作者：李太生 文章来源：协和医学杂志,2018,9(5):431-436. 隐球菌广泛存在于自然界的土壤及鸽粪等鸟类排泄物中，属条件致病菌，人吸入环境中的隐球菌孢子后可发生机会性感染，常累及呼吸道、中枢神经系统、骨骼、皮肤等。免疫功能低下者，尤其是艾滋病患者易发生隐球菌感染，且近年有增加的趋势［1］。 本文回顾总结隐球菌脑膜炎患者的临床资料及预后，旨在提高对本病的诊治水平，为提高疗效、改善预后提供帮助。 目的 分析隐球菌脑膜炎患者的临床特点及诊疗策略，进一步提高该病的临床诊治水平。 方法 回顾性总结并分析2000年1月至2016年12月间北京协和医院感染内科隐球菌性脑膜炎住院患者的临床资料（包括发病年龄、性别、基础疾病、鸟类接触史等流行病学特点）、临床表现、实验室检查、头颅影像学检查、治疗方案及预后。 结果 流行病学特点 共62例患者入选本研究，其中男41例，女21例，中位年龄39岁（16~68岁）；有基础疾病者37例（59.7%，37/62）,有鸽子等流行病学接触史者23例（37.1%，23/62）； 2 临床表现 入院前误诊为结核性脑膜炎或病毒性脑膜炎者分别为20例（32.3%，20/62）和9例（14.5%，9/62）；头痛为最常见临床症状（98.4%，61/62），其次为发热（82.3%，51/62）；19例（30.6%，19/62）伴眼部症状，13例（21.0%,13/62)出现中枢神经系统以外器官受累。 3 脑脊液检测 55例（88.7%，55/62）患者出现颅内压增高,其中34例（61.8%，34/55）颅内压大于330 mm H2O。 脑脊液常规检查示白细胞中位计数［71×106/L（0~408 ×106/L）］，55例（88.7%，55/62）患者表现为以单核细胞为主的脑脊液细胞学异常； 62例患者均行脑脊液墨汁染色检测,其中53例（85.5%，53/62）阳性（图1）； 55例患者接受脑脊液隐球菌抗原检测, 其中51例（92.7%，51/55）阳性； 57例患者接受脑脊液培养检测，其中28例（49.1%，28/57）阳性。  （图1 脑脊液墨汁染色可见隐球菌） 4 实验室检查 53例隐球菌脑膜炎患者进行头颅CT或磁共振成像检查，16例表现为局灶改变，在基底节区、额叶、顶叶、颞叶出现低密度灶，点、片状长T2信号（图2），10例出现脑室扩张，6例存在脑积水，8例软脑膜异常强化，11例头颅影像学检查未发现异常。 31例患者检测了淋巴细胞亚群，其中17例CD4+ T淋巴细胞计数＜350个/μl，10例＜200个/μl，9例为350～500个/μl。5例血培养提示新型隐球菌阳性。  （图2 隐球菌脑膜炎患者磁共振T2加权成像示双侧基底节及左侧脑室高信号） 5 治疗与转归 25例患者因出现药物难以控制的颅内高压行侧脑室引流术。 治疗方案分4种，包括氟康唑单药治疗（4例）、两性霉素B+5-氟胞嘧啶联合治疗（7例）、两性霉素B+氟康唑联合治疗（16例）、两性霉素B+5-氟胞嘧啶+氟康唑联合治疗（35例），两性霉素B中位疗程19.6周（2~42周），平均用量4139 mg； 治愈10例，好转44例，无效6例，死亡2例，总有效率为87.1%（54/62）。 结论 隐球菌脑膜炎可发生于免疫功能正常人群，临床误诊率高。 脑脊液隐球菌抗原乳胶凝集试验及墨汁染色是早期诊断的敏感指标，并可用于疗效评估。 两性霉素B、5-氟胞嘧啶和氟康唑联合治疗是治疗隐球菌脑膜炎的有效方法，早期行侧脑室引流术缓解颅内高压是提高治疗成功率的关键。 讨论 隐球菌为机会性致病菌，多见于免疫缺陷尤其是艾滋病患者［3］。 本研究62例患者中31例进行了T淋巴细胞亚群检测，其中17例（17/31,54.8%）CD4+T淋巴细胞计数＜350个/μl，HIV阴性隐球菌感染患者淋巴细胞亚群分析显示，不论是否存在免疫抑制基础疾病，外周血B细胞、NK细胞及CD4+ T细胞计数同时减少, 伴CD8+ T细胞激活水平明显升高［4］,提示细胞免疫功能异常可能与隐球菌感染存在一定相关性，具体机制尚不明确。CD4+ T细胞计数对判断隐球菌感染患者预后具有一定价值，对CD4+ T计数偏低患者应尽早评估是否存在隐球菌播散［5-8］。 近年来亚洲尤其是中国学者的研究显示，隐球菌感染在免疫功能正常人群的发病率并不低［9］，1项纳入157例HIV阴性中枢神经系统隐球菌感染患者的多中心回顾性研究显示，30%患者并无明确基础疾病［10］，感染者常有鸽子或鸽粪接触史。 本研究中近30%患者无明确基础疾病，超过60%患者无明确的鸽子等鸟类接触史，提示对于既往体健、无典型流行病学接触史的人群也要注意筛查隐球菌感染的可能。 隐球菌脑膜炎的诊断主要依靠脑脊液培养、墨汁染色及隐球菌抗原检测。 本组患者均进行脑脊液墨汁染色，阳性者占85.5%，脑脊液隐球菌抗原检测阳性者占92.7%，提示其具有良好的临床应用价值。 本组患者脑脊液真菌培养阳性率仅为49.1%，这可能与真菌培养对培养基要求较高以及标本送检前应用抗感染药物有关，资料显示，我国隐球菌培养阳性率仅为23.4%～77.8%［11-12］。 国际指南通常把脑脊液培养转阴作为治愈金标准，鉴于我国现有微生物诊断能力，笔者不推荐将隐球菌培养阴性作为疗程终点的判断依据。近年国际上逐步将检测隐球菌的分子生物学技术如酶免疫分析法、侧流分析法等应用于临床［13］，但其价格偏高，不适用于经济欠发达地区。墨汁染色及抗原乳胶凝集试验具有价格低、敏感度高、便于推广等优势，不可废弃。尤其对于疗效监测，墨汁染色法可以通过观察隐球菌数量多少、荚膜厚度变化、形态是否规则、出芽情况等辅助判断疗效，通过监测隐球菌抗原滴度变化趋势，结合临床情况、脑脊液常规及生化改变，指导临床确定并调整治疗方案。 国内用于治疗隐球菌感染的药物主要包括AmB、AmB脂质体、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、5-FC等，AmB联合氟康唑和5-FC最为经济［14-15］，本研究结果亦显示该种联合方案疗效最佳。在中国尤其是经济欠发达地区，应积极推荐AmB联合氟康唑和/或5-FC方案作为隐球菌脑膜炎药物治疗首选方案。 本组观察发现，AmB需要较长时间的总量累积，但由于其肾毒性及其他副作用，多数患者不能耐受短时间内大剂量治疗，需从小剂量逐渐累积，同时密切监测患者耐受情况，包括肝肾功能和血钾等的变化。 本研究中AmB应用剂量为0.5～0.7 mg/(kg·d)（起始剂量1 mg/d，后逐渐累加至30～35 mg/d），出现肾功能损害者占30%，半数为血肌酐轻度升高（小于正常值上限两倍），调整AmB剂量后均得到缓解，3例因出现严重肾功能损害停药，8例血肌酐明显升高（超过2倍）的患者中4例存在狼疮肾病、糖尿病肾病等基础疾病。 本研究中4例患者在治疗过程中出现心脏毒副作用，包括心律失常和心绞痛，AmB累积总量较大时更明显，但存在明显个体差异，可采取减少给药次数、增加联合应用氟康唑剂量等办法缓解，同时注意定期复查心电图。 AmB治疗需强调个体化，国际指南及相关研究推荐的总疗程不超过20周，即诱导治疗8周和巩固治疗12周，难治患者可延长至6～12个月［16］，本组中有患者总疗程长达21个月，累积AmB剂量达21 g以上，最终疗效均较为理想，这类患者一般由于存在基础疾病而应用过免疫抑制剂，需制定个体化治疗方案。 隐球菌脑膜炎治疗的关键在于早期控制脑水肿，这直接影响患者预后。 经过充分的抗感染、脱水治疗仍不能很好控制颅内高压时，应积极行侧脑室穿刺引流，尽快缓解病情［17］。 本研究中25例患者行侧脑室引流，其中18例通过脑室行鞘内注射AmB，76%病情得到改善。疾病早期行侧脑室引流术的引流效果较好，疾病进展至后期再行减压，眼底病变及视神经萎缩难以恢复，会导致视力减退等严重后遗症，影响患者生活质量。 侧脑室引流术需特别关注感染、出血等并发症，本研究中7例（28%，7/25）出现感染征象，其中4例脑脊液培养为凝固酶阴性葡萄球菌，多数感染发生于置管后7～10周，因此引流及脑室注射药物操作过程中须严格无菌操作，加强管口局部处理，密切监测体温及脑脊液常规变化，必要时行脑脊液培养。 隐球菌脑膜炎在临床上容易漏诊、误诊，延误治疗导致死亡率较高，且治疗时间长，复发率高，对临床医生是一项挑战。 本研究的总体有效率为87.1%，显著高于国内外报告［18-20］，主要与个体化治疗、药物联合治疗和尽早控制颅内高压等因素有关。患者如出现发热、头痛，无论其是否存在免疫缺陷疾病，均应积极排查隐球菌脑膜炎的可能，一旦确诊，应尽早积极控制颅内高压并开始联合抗真菌治疗，密切监测治疗过程中的药物不良反应，对药物无法控制的颅内高压患者应积极创造条件行脑室引流减压，只有采取恰当的综合治疗策略才能获得有效治疗。 参考文献略 第一作者简介 |
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