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危重患者连续性肾脏替代治疗时抗生素剂量的调整

重症监护病房(ICU)中大约有5,的患者需要血液净化治疗[1]。在过去的几十年里，危重患者的血液净化技术得到了快速的发展[2]，连续性肾脏替代治疗(CRRT)已经成为危重患者主要的血液净化治疗模式[31]。行CRRT的危重患者常合并其他严重疾病或有多个器官 功能障碍，CRRT使得药物药代动力学情况更加复杂，抗生素是其中最常用的一类，这种情况下如何调整抗生素使用剂量值得关注。现就CRRT时抗生素剂量调整的一般原则进行相关综述。

1危重患者中抗生素的药代动力学和药效动力学

药物有效浓度是指其在作用部位游离形式的药物浓度，由药物的剂量、吸收、容积分布(Vd)、蛋白结合率(PB)以及药物的代谢及清除等共同决定。危重患者的药代动力学参数变化主要包括:细胞外液增加引起药物的Vd增大;由于血pH值、血白蛋白浓度变化，药物的PB发生改变;药物清除因合并肝、肾功能损害及应用不同的体外血液净化治疗受到影响。因此，健康人群或志愿者的药代动力学参数并不适合危重患者[6。7]。

Uchino等n1研究表明，ICU中约50,的急性肾损伤(AKI)是由脓毒症或脓毒性休克引起的。抗生素在脓毒症的治疗中非常重要，2008年脓毒症临床指南中也指出需要在认识到脓毒性休克的最初1 h内尽可能早地给予抗生素治疗(1B级)[8]，而且每日应该进行评价来确保疗效、减少药物不良反应以及减少病原体耐药。要在CRRT的危重患者中能合理应用抗生素，除了掌握药代动力学相关知识以外，还需要具有抗生素药效动力学方面的知识。简单来说:p内酰胺类、糖肽类以及唑烷酮类抗生素是时间依赖性抗生素，这类抗生素大多没有抗菌后抑菌效应，药物的疗效主要取决于给药期间的血浆血药浓度超过最低抑菌浓度(MIC)的时间(T>MIC)占给药间期百分比。氟喹诺酮类及氨基糖苷类药

物属于浓度依赖性抗生素，具有抗菌后抑菌效应，其中氨基糖苷类抗生素疗效主要取决于药物血浆峰浓度(Cmax)和MIC的比值(Cmax,MIC);氟喹诺酮类药物疗效主要取决于药物血药浓度一时间曲线下面积(AUC)与MIC的比值(AUC,MIC)。

2 AKI对抗生素药代动力学的影响

肾脏是重要的药物排泄器官，也参与某些药物的代谢过程。抗生素在AKI时药代动力学最主要的变化在于肾脏清除药物能力受损，导致经肾脏清除的药物半衰期延长，药物原型或代谢产物在体内积聚，出现相关不良反应。由肝脏代谢或主要由肝胆排泄的大环内酯类、利福平、螺旋霉素以及唑烷酮类抗生素在AKI时清除所受影响不大，多数并不需要进行药物剂量调整;经肝肾双通道排泄的p内酰胺类药物如苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松等在肾功能严重减退时需要减量;对于那些主要经肾脏排泄的抗生素(大部分p内酰胺类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类以及糖肽类)应该根据AKI时肾功能减退程度进行调整。不过，如何精确评价AKI时肾功能的减退程度目前还没有很好的方法。肾小球滤过率(GFR)是评价肾脏滤过功能的金指标，在慢性肾脏病中广泛应用的CG(cockcroft—gault)或modification of dietin renal

disease(MDRD)公式估算GFR方法并不适用于AKI，血清肌酐和尿量也难以精确反映肾脏滤过功能。尽管有些药物手册中提供了关于不同程度肾功能受损时相应抗生素的调整方法[9。1?，但是这些结果是建立在慢性肾功能不全或健康志愿者研究基础上的，并不完全适用于合并脓毒症的危重AKI患者。

3 CRRT对抗生素药代动力学的影响

CRRT时抗生素药代动力学的变化主要是因为CRRT对药物的清除，而清除程度取决于CRRT的模式和剂量以及药物药代动力学特点这两大类因素。

3(1 CRRT模式和剂量对抗生素清除的影响:CRRT从血液中清除溶质的原理主要分为对流、弥散及吸附。CRRT常用的治疗模式有连续性静一静脉血液滤过(CVVH)、连续性静一静脉血液

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透析(CVVHD)以及连续性静一静脉血液透析滤过(CVVHDF)，相对应的清除溶质原理分别是对流、弥散以及弥散,对流相结合。随着高通量滤器,透析器在CRRT中的广泛应用，膜的特性对于药物清除的影响相对固定，所以目前CRRT清除药物的能力最主要与CRRT模式及剂量强度等参数有关。

3(1(1 以对流方式为主的CRRT模式:对流原理是指液体在半透膜两侧的静水压和(或)渗透压梯度作用下跨膜发生超滤的过程中，通过溶剂的拖拽作用，溶解在液体中的溶质随着液体一起清除。对于相对分子质量小于半透膜孔径截点的溶质来说，对流方式清除效率和溶质的相对分子质量大小无关。CVVH主要通过对流原理清除各种溶质、药物，是最常用的CRRT模式。在超滤过程中，通过对流原理清除溶质的多少可以用筛选系数(sc)，即超滤液中某溶质浓度(CuD和血浆中浓度(Cp)比值来表示(公式1)。

Sc=Cuf,Cp (公式1)

Sc受药物的特性、半透膜的特性以及药物一膜反应等诸多因素影响，但最主要的决定因素是药物的PB。对于大多数抗生素来说，通常认为Sc和药物游离部分的比例相当(Sc?1一PB)，不过有许多研究发现危重患者中某些抗生素的Sc和根据PB预测的差异很大，尤其是糖肽类抗生素万古霉素DI-lal和替考拉宁。这可能与“浓差极化”、“继发性膜形成”现象及危重患者病理生理状态发生变化时药物的PB降低等有关。

CVVH时药物的清除可用超滤率(Uf)和sc乘积来表示。在CVVH时需要给予置换液，根据置换液和滤器位置关系将置换方式分为前稀释及后稀释。后稀释时，药物的清除(CL。。“r)可以直接用超滤速率(QuD和Sc乘积表示(公式2)。

cI=Quf×Sc (公式2) HFpost-

在前稀释模式时，由于进入滤器的血液被置换液稀释，所以在同样置换剂量时药物清除要比后稀释方式少。前稀释方式计算药物清除(CL需要一个包含血流量(Qb)和前稀释置pre-HF

换液流量(Q)的稀释校正因子 (公式3)。 spre

CL=Sc×Quf×[Qb,(Qb+Q)] (公式3) pre-HFspre

临床工作中，为了获得较高置换剂量以及避免治疗过程中滤器及体外管路凝血，这两种稀释模式通常同时采用，此时药物的清除更加复杂。Uchino等发现在高容量血液滤过(HVHF)时，随着置换液前,后稀释比例的变化，小分子溶质和万古霉素的Sc及清除率都有变化，万古霉素的Sc从单纯6 L,h前稀释模式的0(76减少到单纯后稀释模式的0(57，不过万古霉素的清除率却是在前稀释2 L,h和后稀释4 L,h的模式时最大[(1(12士0(19)ml,s一(67(2土11(5)ml,min3[1 3]。因此，在采用前,后稀释同时进行的CVVH时需要注意药物清除的这种差异性。

3(1(2 以弥散方式为主的CRRT模式:弥散是指溶质通过分子运动从浓度高的一侧通过半透膜到达浓度低的一侧的转运方式。通过弥散方式的药物清除量可用透析液饱和度(Sd)来表示，与Sc相似，Sd用药物透析流出液中浓度(Cd)和血浆浓度(cp)的比值表示(公式4)。

Sd=Cd,Cp (公式4)

弥散过程与溶质相对分子质量大小密切相关，所以Sd不仅与药物的PB及药物一透析膜反应有关，也与药物的相对分子质量、膜的特性(膜的孔径、面积以及厚度等)以及Qb、透析液流量(Qd)有关。目前透析膜的孔径远远超过常用抗生素相对分子质量的大小，因此Sd主要与透析液和血液接触时的弥散时间，即Qd和Qb的比值有关。在CVVHD时Qd,Qb比值较低，药物有足够的时间从血液弥散至流过透析器的透析液中，此时Sd主要受药物PB的影响(Sd?l—PB);一些相对分子质量较大的药物(万古霉素等)，Sd通常要小于1一PB，并且随着Qd增加，这种差异会变大。Vincent等[1 7 J使用相对溶质转运系数(K)来校正药物的相对分子质量drel

对其Km的影响(公式5)。 drel

K=Kd,K=(MW,113)-0.42(公式5) drelderea药物

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同样，CVVHD时药物清除(CL)可用Sd和Qd乘积表示(公式6)。 HD

CL=Sd×Qd×K (公式6) HDdrel

3(1(3 对流,弥散结合的CRRT模式对药物清除的影响:CVVHDF治疗模式中对溶质的清除包括了对流及弥散两个过程，由于对流,弥散相互影响，这种模式下，计算药物的清除变得更加复杂。尽管在采用后稀释模式的CVVHDF中药物清除(CL“DF)可用弥散(CLno)和对流(CL-(r)对溶质清除之和表示(公式7)，但是这种计算方法经常过高估计了药物的清除数量。 CL=CL+CL =Qd×Sd×K×Quf×Se (公式7) HDHFdrelHDF

研究已证实提高CRRT剂量有利于改善危重AKI患者的预后[18。21j。目前HVHF在脓毒性休克危重患者中的应用越来越多心2。2”。HVHF时采用的置换剂量明显高于传统的CRRT，显著增加的Quf使得不少药物的sc比传统CRRT模式时变化很多。在这些高剂量CRRT模式下药物的S或Sd情况还需要更多的研究。

3(2抗生素药代动力学特点的影响

3(2(1药物的相对分子质量:理论上，相对分子质量小的药物血液净化时容易通过半透膜被清除。尽管对流或弥散方式清除药物与药物相对分子质量的大小有关，但现有CRRT中大多是使用高通量透析器或血滤器(可通过相对分子质量10 Ooo,50 000的分子)进行，绝大部 分抗生素药物相对分子质量都不超过2 000(如万古霉素为l 448)，而且透析液或置换液流速相对较慢，药物分子有足够时间进行跨膜转运，因此抗生素相对分子质量大小对于其在CRRT时的清除影响不大。

3(2(2药物溶解性特点和Vd:按照药物溶解性特点可以将抗生素分为亲脂性和亲水性两大类[“。亲水性的抗生素如p一内酰胺类、糖肽类以及氨基糖苷类不易以被动方式通过有核细胞的细胞膜，这类药物Vd较局限在血浆及其他一些细胞外液中，主要以药物原型从肾脏排出。亲脂性的抗生素主要包括大环内酯类、氯霉素类、利福平、四环素类、氟喹诺酮类以及新一类唑烷酮，这类药物能够自由通过细胞膜，Vd较大，可以进入细胞内液，通常经过多种代谢途径从体内排出。CRRT对大多数亲水性抗生素的清除比较明显，而对通常是以非肾脏途径排泄的亲脂性抗生素的清除影响较小。不过也有一些例外，如亲水性抗生素头孢曲松及苯甲异唑青霉素主要从胆道排泄，所以CRRT对其清除影响不大;而左氧氟沙星及环丙沙星主要通过肾脏排泄，CRRT对其清除影响就比较明显。

药物的Vd是指假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时药物所分布的空间。Vd很大(Vd>2 L,kg)的抗生素(亲脂性抗生素)被CRRT清除的较少，通常并不需要因为CRRT时药物被清除而追加剂量;而对于Vd比较小(Vd<0(6 L,kg)的亲水性抗生素，大多数需要在CRRT后追加补充剂量。

3(2(3 药物的PB:由于CRRT时透析器或滤器孔径截点一般不超过50 000，只要不与蛋白结合的药物游离部分都能被CRRT清除。药物的PB越高，CRRT清除越少。药物的PB受很多因素影响(如体液pH值、血白蛋白浓度、高胆红素血症、游离脂肪酸等)，健康志愿者及慢性肾功能衰竭(cRF)人群的药物PB并不适合危重AKI患者。

3(2(4药物和半透膜的相互作用:药物和半透膜的作用方式主要包括Gibbs—Donnan效应以及膜对药物的吸附作用。Gibbs—Donnan效应主要因为在膜的血室面形成白蛋白为主的带有负电荷的层面，对于多价阳离子药物如氨基糖苷类药物等通过具有明显的影响。不少研究 发现半透膜对于药物具有吸附作用，吸附作用的大小和膜的特性以及膜使用的时间有关[24。?。关于膜对药物的吸附作用，其临床实际意义还不明确，在药物剂量调整时很少加以考虑。 4 CRRT时抗生素剂量的调整策略和原则

CRRT时，到底如何调整抗生素的使用剂量呢?为了快速达到有效的治疗血药浓度，抗生素需要给予负荷剂量，药物负荷剂量仅仅和药物的Vd有关，所以无论是否进行CRRT，抗生素的负荷剂量不必调整。CRRT对于抗生素的清除是否具有临床意义，取决于CRRT时药物的体外

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清除(CL)占药物总体清除(CL)的比例(F)(公式8)。 ECTOrEc

F=CL,CL =CL,(CL+CL+CL)(公式8) rECECTOEcEcRNR

其中药物CL包括药物的CL、无尿且不进行CRRT时药物的清除率(CL)以及正常时药物TOECNR肾脏清除率(CL)。只有当CRRT的Fr超过25,时才有临床意义，需要进行剂量的补充调整，REC

也就是说，对于那些主要经非肾脏途径清除的抗生素(如大部分大环内酯类、四环素类或新一代唑烷酮抗生素)、具有良好的残肾功能或是CRRT对其清除很少的抗生素(如大多数高PB、高Vd的抗生素)，CRRT的药物清除对药代动力学影响就可以不加以考虑。如同属氟喹诺酮类的左氧氟沙星和莫西沙星(拜复乐)在CRRT时具有不同的剂量调整要求。左氧氟沙星的相对分子质量为370(38，PB为24,,38,，约80,以原型从尿中排出。莫西沙星的血浆为54,，体内代谢中经过肝脏代谢后以原型、硫化物(M1)和葡萄糖醛酸盐(M2)的形式通过肾脏和胆汁,粪便排出。莫西沙星在CRRT时仍给予400 mg,d;而应用左氧氟沙星时在给予500 mg,d的负荷剂量后，维持剂量需要调整为约250 mg,d。

确定药物剂量有无调整的必要性之后，如何进行药物维持剂量及给药方案调整?理论上，药物的维持剂量需要根据残余肾功能程度以及CRRT对药物的清除进行调整。以下是对药物维持剂量进行调整的几种常用方法。

首先，可以根据总体肌酐清除率(CL)来估算药物剂量。对于大部分需要根据肾功能CRtot

来调整的抗生素，其生产厂商只是要求GFR或内生肌酐清除率(CCr)某一范围内进行相应调整，所以可以根据生产厂商的说明、BennettI 28j或PDR(http:,,www(pdr(net,home,pdrHome(aspx)说明，按照残余。肾功能的估测值进行调整。同样，CRRT对于药物的清除也可以使用估计的CCr来表示，早期CRRT的CCr大多在0.17,0.42 ml,s左右，目前CRRT的CCr可达到0(42,0.84 ml,s。因此，可以按照残余肾功能和CRRT的CCr之和来查询厂商或Bennett、PDR的说明进行剂量调整。要注意有些药物在肾脏清除过程中肾小管分泌或在肾小球滤过后肾小管重吸收比例很大时，这种方法可能会出现显著的过高或过低调整剂量。例如在肾功能CCr 0.33,0.50 ml,s时，氟康唑经肾小球滤过后。肾小管重吸收比例很高，而CCr同样为0.33,0.50 ml,s的CRRT没有肾小管的重吸收作用，此时的氟康唑清除率明显增加，每日需要剂量在800,1000 mg。

第二种方法是根据现有的有关药物CRRT时剂量研究的结果来调整。尽管已经有了一些关于危重患者CRRT时抗生素推荐调整剂量的文章,但不可能为各种抗生素在CRRT时的使用制定统一指导剂量，必须根据患者的特点、疾病状态、药物特性以及CRRT本身综合评价，为每位患者制定个体化的治疗方案，而且任何公式推算或指导建议都不能代替临床方面的评价。另外，可以根据一些公式计算方法来调整。这需要仔细查询相应抗生素的某些药代动力学参数，然后运用公式来计算需要的调整剂量。这些繁杂的公式很少用于临床实践中，更多是用于研究，而且并不适合所有药物。比较常用的主要是根据维持剂量增加因子(MDMF)调整的估算药物剂量(D)方程(公式9,10)。 E

MDMF=1,(1-F)=(CL+CL+CL),(CI+CI) (公式9) rEcECRNRRNR

D=D×MDMF (公式10) EN

其中CL可以根据前面的公式算出得出。 EC

对于CRRT中抗生素是选择更改用药间隔时间还是增加单次给药剂量，原则与CRF时相似，主要由药物的药效动力学特点和抗菌机制决定。对于浓度依赖性抗生素(如氨基糖苷类)，可选择增加单次给药剂量;而对于时间依赖性抗生素(如p内酰胺类)，则选择改变给药间隔。B6hler等根据药物非肾清除率(CL)、CL以及无尿时的给药间隔时问(IV)来计算CRRT时NRECAnur的给药间隔(IV)(公式11)。 EC

IV=IV×(CI,(CI+Cl)](公式11) ECAnurNRECNR

最后，对于那些治疗窗非常狭窄或有明显毒副作用或药代动力学特殊的药物(如氨基糖

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苷类抗生素)，应该尽可能进行治疗性药物监测，根据监测的药物浓度(C)和目标血药measured浓度(C)以及药物的Vd来计算补充剂量(Dose)(公式12)。 targetsuppl

Dose=(C-C)×Vd(公式12) suppltargetmeasured

5结语

总之，危重症患者，尤其是在接受CRRT时，其药物动力学出现显著改变，应根据抗生素本身在危重患者的药代动力学,药效动力学特点对药物剂量进行适当的调整，不但有利于发挥更好的抗菌作用，也有利于避免副作用。临床上进行CRRT时可以通过直接检测或估计CRRT对抗生素药物的清除、或参考一些研究结果、或直接监测血药浓度来调整抗生素的剂量。其中，运用CL(估测药物剂量的方法最为方便简单，适用于绝大多数的抗生素。另外，为CRtot

了避免治疗不足所带来的不良后果，对于治疗窗大、毒性低的药物，建议最好将预测药物剂量增加30,左右来保证足够疗效，而那些治疗窗窄、毒副作用大的药物则需要同时监测血药浓度。

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