ICU的血液灌流（下）

翻译：汪洋    编辑：王帅

（续）

耦合血浆过滤吸附

        尽管这项技术最初获得了令人鼓舞的结果，但在COMPACT和COMPACT-2试验得出阴性结果后，目前不建议在感染性休克或过度炎症反应的患者中使用耦合血浆过滤吸附(CPFA)。事实上，这些研究表明CPFA没有显著的受益和可能的潜在危害，特别是在没有急性肾损伤或无CRRT需求的患者中。

CytoSorb 血液灌流

        CytoSorb®设备是一种用于直接血液灌流的装置，在生物相容性和可用性方面多次显示出高安全性。它由聚苯乙烯二乙烯基苯和聚乙烯吡咯烷酮共聚物组成，目标分子在5-50 kDa范围内，其中包括了几种细胞因子的分子质量。根据美国食品和药物管理局的说法，使用CytoSorb®的治疗可以延长至24小时，即使如此长时间的治疗，溶质溢出也可以忽略不计。就吸附剂饱和度而言，最大吸附效力在12小时左右。推荐的血流速率为150-500毫升/分钟，该设备既可以作为单独治疗运行，也可以与CRRT串联运行。在体外膜氧合(ECMO)或体外循环过程中，也可使用该装置。在这种情况下，应将CytoSorb®放置在分流管中，分流管与血液浓缩器的主要流量组件分离，建议使用流量监测(≤700ml /min)。

        据报道，在接受CytoSorb®治疗的脓毒症患者中，细胞因子水平下降，而白细胞介素-6 (IL-6)是一种确定的诊断工具，并经常作为CytoSorb®治疗的潜在临床靶点。然而，这些研究中的许多都是没有严格控制的，CytoSorb®效应的最终论证应该在一个大型的、受控的、足够规模的试验中进行测试，以验证治疗患者与对照组的目标溶质改变。目前缺乏这样的证据。Scharf等人的预测研究显示，使用CytoSorb®和不使用的高细胞因子血症危重患者中IL-6的下降无显著差异。然而，这一异质性患者群体可能需要进一步分层，包括具体指征、死亡风险、临床和实验室终点。值得注意的是，CytoSorb®可作为另一个体外循环串联的第二个元素，如CRRT，体外循环，ECMO。然而，在新冠患者开始ECMO前后的一项纵向细胞因子分析研究发现，ECMO并不意味着细胞因子显著增加，即使患者似乎显示IL-6、IL-10和TNF-γ下降，没有CytoSorb®血液灌流的患者也显示细胞因子浓度下降。该研究清楚地揭示了我们对不同临床条件下细胞因子动力学的认识不足，需要提高知识以优化细胞因子水平的调节。事实上，体外血液净化特别是CytoSorb®血液吸附治疗COVID-19患者最近被研究、讨论和质疑。

        即使几个病例系列显示了有希望的结果，至少有4个随机试验没有显示在死亡率方面的任何益处，两个前瞻性研究(一个匹配对照研究和一个随机试验)描述了潜在的危害 (表2)。根据上述研究，CytoSorb®似乎没有显著影响升压药需求、测量细胞因子水平、器官功能障碍、以及因心脏手术、感染、脓毒症或COVID-19而出现高炎症症状的成年危重患者的死亡率。针对上述研究结果，最近的一篇社论公开批评德国对CytoSorb®治疗的公共资助，并强调缺乏令人信服的文献支持其有效性和不合理的成本。

        最近有一些报道描述了血液吸附在儿科的应用。DHPMX和CytoSorb®均已安全用于脓毒性休克、噬血细胞淋巴细胞增多症和多器官衰竭(MOF)系列病例，但目前尚无儿童随机试验计划。关于这一脆弱人口的更多信息将需要大型前瞻性数据库提供。

        在儿童和成人中，CytoSorb®已被用于显著有效地降低胆红素和肌红蛋白的血清浓度，证明自己是一种潜在的工具，可用于不同形式的肝功能衰竭合并高胆红素血症和横纹肌溶解症患者。

Jafron HA系列血液灌流/血浆灌注

        最近开发了一组用于血液灌流的新型导管:由苯乙烯-二乙烯苯共聚物制成的中性大孔树脂，称为HA130、HA230和HA330。HA130树脂的孔径分布为500 D-40 kD, HA230树脂为200 D-10 kD, HA330/HA380树脂为500 D-60 kD。HA130主要用于慢性疾病结合血液透析在一周中的一个或多个疗程。在这种情况下，吸附的额外作用似乎对瘙痒、肌肉无力、食欲和贫血等症状有显著的好处。HA230主要针对急性中毒，特别是药物过量、农药和工业毒素中毒。HA330和HA380主要适用于急性炎症情况，如脓毒症、创伤、烧伤、胰腺炎和各种细胞因子释放综合征(CAR-T细胞治疗、严重的COVID-19、噬血细胞综合征)。在一项针对脓毒症和急性肺损伤患者的小型随机研究中，与常规治疗相比，使用2小时HA330治疗3天，选定的细胞因子水平下降。此外，研究显示患者的氧合和28天死亡率(治疗患者67%，对照组28%)有显著改善。另一项小型随机试验也显示了类似的结果，但对死亡率没有影响，该试验采用脉冲大容量血液滤过联合治疗。HA330滤器的血流量通常与常规CRRT中使用的流量相同，因此可以在150 - 250毫升/分钟之间。

        需要注意的是，胆红素和胆汁酸的特殊吸附树脂被加入到一个被称为DPMAS(双等离子过滤分子吸附系统)的技术中。这种吸附剂已经单独使用或与HA330-II胶囊联合使用，以实现在急性肝衰竭和暴发性肝炎的成人和儿童中去除细胞因子和胆红素/胆汁酸的作用。

Seraph-100微亲和病原体粘合剂

        特别值得注意的是，Seraph-100®滤器被设计用于从血液中去除病原体。它含有超高分子量的聚乙烯珠，末端附着肝素，被认为能够固定化病原体，类似于硫酸肝素在细胞表面的作用。它既可以作为独立治疗运行，也可以与CRRT电路串联运行。血流速率范围从150到350毫升/分钟和治疗时间可能延长到24小时，由主治医生酌情决定。如果未来的对照研究证实它对脓毒症患者和患有复杂COVID-19感染的患者的有效性，那么它可能是一种多模式的治疗炎症失调的方法，不仅通过从血流中移除细胞因子，还可以作用于菌血症和病毒血症(包括损伤相关的分子模式，与细胞因子过度增殖相关)。

开放问题:研究方法，不希望的药物清除，时间，剂量，持续时间，抗凝和费用

        需要更多的研究来确定体外血液净化疗法在重症监护中的真正和有效的作用。吸附疗法临床有效性的证据需要一个结构良好的研究设计。我们还应该考虑初始随机对照试验应该评估不同的主要终点，而不是死亡率，以评估体外血液净化的其他重要效果，如无机械通气天数、无血管活性药物治疗天数、无侵入性器官支持天数或无重症监护病房天数。必须进行更多的机制研究，以更好地了解在特定的临床条件下，哪些分子应该被靶向治疗。一些作者建议，宿主免疫表型和临床反应的可变性应该得到充分评价，并迫切地将未来研究的重点放在这一背景下。另一个重要的黑匣子是去除蛋白质结合分子和游离分子。在这些问题得到明确解决之前，积极的血液灌流随机试验似乎不太可能。

         最近一项更新的体外细胞因子吸附疗法的系统回顾明确得出结论，该策略结合标准护理对接受心脏手术的脓毒症/感染性休克患者的有效性和安全性尚未得到证实。评估血液灌流患者通常使用的抗生素的药代动力学行为的证据有限，只有少量来自小型异质研究的数据。由于抗菌治疗在脓毒症中至关重要，了解和弥补这种血液灌流中的体外损失似乎至关重要。非选择性溶质清除和血液灌流“再平衡免疫”的潜在好处可能被副作用所中和，不加选择地清除“好的”溶质可能在决定患者预后方面发挥核心作用。脓毒症患者的这种非选择性药物清除是一个研究不足的领域。2002年，一项调查评估了一种生物兼容吸附剂滤器，专门用于高效去除中分子量范围的物质，如ß2-微球蛋白和细胞因子。将这种治疗方法应用于尿毒症，发现糖肽类和其他非抗菌药物(地高辛、茶碱、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、丙戊酸、他克莫司和环孢素A)会被有效去除。相比之下，氨基糖苷类药物受药瓶影响较小。最近的一项体外研究评估了CytoSorb®对许多常见抗菌药物的吸附能力:万古霉素、庆大霉素、美罗培南、氟氯西林、哌拉西林、环丙沙星、利福平、氟康唑和伏立康唑。研究表明，所有被研究的药物都以非线性的方式吸附到CytoSorb®滤器表面，导致吸附剂表面饱和，随着时间的推移，清除率逐渐降低。因此，必须在血液灌流开始后的最初几个小时内，给予额外剂量的抗生素，以维持临床足够的稳定的血浓度。最近的一项前瞻性观察研究旨在量化CytoSorb®对万古霉素的吸附(予负荷剂量后连续输注2小鼠)，结果显示，在CytoSorb®治疗期间，万古霉素的吸附显著下降[69]。来自7例感染性休克患者的160份万古霉素血清样本被纳入分析，其中15%的样本在CytoSorb®治疗期间收集。研究表明，CytoSorb®设备对万古霉素的吸附效果显著。572毫克)和需要额外的剂量来达到治疗量。一项介入实验研究了CytoSorb®对克林霉素、氟康唑、利奈唑胺、美罗培南、哌拉西林、阿尼杜拉芬、更昔洛韦、克拉霉素、泊沙康唑、替科普宁、妥布霉素、头孢曲松、环丙沙星、甲硝唑、脂质体两性霉素B、氟氯西林和头孢吡肟等17种药物的血液吸附。唯一不受血液吸附影响的药物是更昔洛韦。其余药物的有效清除率随着时间的推移而下降，氟康唑(282%)和利奈唑胺(115%)的清除率中等，脂体两性霉素B(75%)、泊沙康唑(32%)和替科普宁(31%)的清除率较低，其他药物的清除率可忽略不计。最后，体外实验证明，Cytosorb®可有效消除许多其他药物，包括瑞德西韦、达比加群、依多沙班、利伐沙班和替格瑞洛。

        另一个未解决的问题与血液灌流的剂量有关。有些患者可能需要“更高的剂量”和重复的吸附循环，需要频繁和连续地更换滤器。同样，我们目前不知道治疗时间应该多早和多长(即开始和停止的时间)，也不知道抗凝治疗方案是否有影响(例如，通过确保有效灌注，延长滤器使用，或通过凝血级联反应减少炎症触发)。最后，必须从临床效果(即减少以医院为中心的结果)的角度明确证明这些设备的高成本是合理的，特别是在经济限制时期。

         考虑到目前关于血液灌流技术和设备的有限知识和可用证据，我们应该强烈推荐一个有重点的研究方案。一些患者可能受益于基于吸附的体外血液净化，但我们需要使用足够的生物标志物或表型识别技术来识别这样的个体或患者群体。目前，这些技术可能应该被认为是实验性的，并在一个特定的研究背景下。

结论

        体外血液净化技术在过去二十年中不断发展。血液灌流和具有特定目标溶质、安全性和选择性治疗潜力的生物兼容性滤器的设计目前正在推动最新一代血液净化设备的发展。我们对重症监护病理生理和炎症性疾病的理解也有所发展，现在很明显，每个病人都需要量身定制的治疗方法。看来，血液灌流研究可能会从大规模随机试验转向量身定制的适应性研究，只包括满足特定和客观标准(即生物标志物，临床表型)的患者，这些标准为治疗提供了合理的指征和/或血液净化生物有效性评估的终点。