重症医学科的血液灌流

新用户82839791 2022-08-20 发布于广西

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核心信息：虽然技术已经显著发展，当前血液灌流应用方面广泛，但目前的证据不足以推荐在所有有适应症的患者中常规使用。还需要进一步研究，包括更好地完善体外血液净化技术的适应症和提高目标溶质选择性，特别是一旦可以特异性识别和监测脓毒症患者免疫表型。

脓毒症后的多器官衰竭是由免疫失调引起的。这一过程许多介质是体液因子(细胞因子)，理论上通过血液灌流过程直接吸附清除。通过设备血液灌流，通过设备结合内毒素等特异性分子或理论上提供促炎介质的非特异性吸附，已经进行了几十年的尝试和研究，结果不一。最近，由于生物相容性更强、更高效的生物材料的出现，技术的发展导致吸附应用越来越多。因此，新的适应症正在这一领域发展，新的工具可供临床使用。这篇叙述性综述将描述目前关于血液灌流技术概念、安全性和临床结果的知识。最后，本文将重点介绍吸附在危重患者及其适应症方面的最新文献，包括近期的随机对照试验和未来研究领域。

摘要

评估脓毒症患者血液灌流疗效的临床试验应采用解释方法。这包括高度同质性患者群体。富集标准，如应用遗传标记和分子生物标志物，可以鉴定患者的亚表型。干预必须由训练有素的多学科人员组成的小组进行。其目的是最大限度地提高有效性和安全性的信号。在同质队列中，混杂的不可控变量不太可能存在。具有高度选择性人群的试验具有较高的内部效度，但推广性较差。图中描述的并行设计是稳健的，通常是监管机构批准一种新疗法所必需的。分配的隐蔽性和随机性是最小化确认偏差、观察者偏差等偏差的关键。干预应遵循严格的协议进行。偏离规程可能会对治疗的潜在效果产生负面影响。在小样本量3期临床试验中，细胞因子测量等替代物是足够主要结果，因为与临床结果相比，替代物标记物发现阳性结果的可能性更高。一旦一项试验显示出替代物相关积极结果，就会建立另一项探索临床结果的3期试验的理论基础，从而确定为拟进行的试验分配资金来源合理性。

脓毒症的病理生理学

脓毒症是一种复杂的临床和生物学综合征，定义为由宿主对感染的反应失调导致危及生命的器官功能障碍。它开始于在宿主体内产生炎症反应的感染，由多种可溶性介质之间的相互作用触发。先天性免疫对感染的炎症反应通常是可控的、局部的和保护性的。抵抗(炎症反应)和恢复力(通过适应性免疫限制炎症)之间的相互作用是生存的关键，但在一些不完全了解的情况下，这种复杂而微妙的平衡失去了，并发生脓毒症综合征。在这个反应失调的过程中，感染和远端器官都可能受到损伤，导致危及生命的临床状况。过程往往会导致细胞因子和其他影响重要器官功能的介质的过度产生或抑制，并引发进一步的炎症和抗炎通路。这些生物事件的主要临床表型是脓毒症和脓毒症休克，患者因顽固性炎症或持续免疫麻痹而死亡。

血液净化假说

阻断或减弱可溶性介质的影响对急性暴发性感染动物模型具有保护作用。因此，操纵宿主反应的可溶性成分理论上是有吸引力的。这种方法代表了几项研究的目标，尽管仍然存在争议。以前通过靶向单一细胞因子来调节免疫反应的尝试都失败了。因此，基于对几种介质血浆水平的非特异性操作的血液净化概念被提出。血液灌流理论上提供非特异性治疗，如下所述。

血液灌流的原理

可溶性促炎介质清除不足可能是辅助体外血液净化治疗脓毒症临床疗效缺乏显著证据的原因之一。人们推测，在体外循环中血液与高吸附树脂直接接触(血液灌流)在逻辑上应该比通过透析或以血液滤过为基础的方法间接清除增加清除率。血液灌流是一种血液净化的方式，通过将分子与吸附剂材料结合来去除溶质，尽管目前支持这种方法的证据还不确定。这种机制连续肾替代疗法(CRRT)中只部分存在，但其临床相关性可以忽略不计，除了具有特定设计的膜，如聚甲基丙烯酸甲酯或oXiris®(Baxter, Meyzieu，法国)。特定物质清除不仅取决于灌注，还取决于所用材料的表面特性及其与特定物质的相互作用。含有吸附床的设备具有较大的表面积和最佳的生物相容性，并提供高效的溶质去除，特别是在中到高分子量范围。体外血液净化可采用直接血液灌流或血浆分离后血浆灌注两种方式。这种血液灌流或血浆灌注治疗的可能性取决于吸附剂颗粒的生物相容性，以及将吸附剂与血液的细胞成分直接接触而不造成细胞损伤可能性。

吸附的技术概念

吸附剂由天然(如碳)或合成材料(如聚合物)组成(表1)。吸附剂通常制备为50 μm至1.2 cm磁珠、颗粒、薄片、纤维、球体、圆柱球。特点是具有较高的比表面积/质量比，从300 -1200 m2/g，这有助于扩大其吸附容量。磁珠包含在吸附柱中，吸附柱上有用于血浆/血液流入和流出的端口，以及特定的屏障，以避免颗粒扩散到循环系统中。一旦溶剂流入吸附剂，溶质的去除要经过几个阶段(图1):(a)从整体循环池向珠外表面的对流运动，这需要通过'边界层'进行进一步扩散；(b)溶质通过扩散机制从吸附剂外表面进入内部多孔结构的内部传递；(c)溶质最终与多孔表面结合(吸附)。最终的结合取决于吸附结构孔隙的密度和直径(孔隙直径范围一般为20-500 Å)。疏水结合是体外循环去除溶质的主要机制。虽然其他力量，如范德华和离子键的参与，吸附剂与目标溶质的疏水亲和力代表了目前可用的吸附剂盒的主要机制。一旦结合完成，这部分的滤柱是饱和的，不再用于血液净化，这就是为什么吸附剂的寿命有限，应该在完全饱和后更换。吸附等温线分析将饱和阶段描述为吸附和解吸(即吸附化合物的释放)之间的动态平衡。然而，这种转变只是涉及范德华力和离子键时发生的动态过程的一小部分。因为这些力不像疏水力那么强，所以连接是可逆的，如果扩散平衡和化学梯度有利于这个过程，被吸附的溶质一部分回到循环池。然而，这是有限的生物影响，地点立即再次饱和。在大多数情况下，动态翻转(吸附/解吸)占总质量去除量5-7%。每个吸附剂筒设计考虑几个方面，如聚合物的成本，高抗污染，最大的生物相容性，以及没有不良副作用。此外，孔隙度、聚合物和滤柱内部通道的组合应设计成最大限度地提高吸附床的效果。另一个需要考虑重要方面是进入滤柱的流量。在大多数情况下，建议血流量在100-200 mL/min之间，但不同的血流量对系统效率的影响还有待进一步阐明。最后，对目标溶质选择性吸附是该技术基本方面。所有这些方面(聚合物类型、设计、吸附剂的包装、流量、饱和度)都改变并组合成不同的产品，显著影响吸附型体外血液净化的临床效果及其适应证。

可用的吸附剂

木炭和树脂

吸附剂血液灌流在急性患者中的首次应用是在药物中毒和中毒的治疗中，因为在特定情况下，吸附剂到目前为止远比血液透析更有效。一般来说，通过木炭吸附或树脂实现的。这种设备通常包含100到300克活性炭或300到650克树脂。有效去除药物的血流量约为300 mL/min，最高可达450 mL/min，间歇性血液灌流通常需要4小时。在此治疗时间之后，由于设备饱和和体内双池动力学，不太可能发生额外的清除。回顾性研究表明，血液灌流与早期时摄入百草枯的生存率增加相关，而且血液灌流有时比高通量血液透析清除率更好。血液灌流也可用于其他中毒，包括毒伞菌中毒、过量使用巴比妥酸盐、丙戊酸、茶碱、铝和卡马西平。然而，血液透析可能对茶碱、丙戊酸巴比妥酸、巴比妥酸和卡马西平中毒有一定益处。

多粘菌素B血液灌流

聚苯乙烯纤维与多粘菌素B (PMX)®(东丽医疗有限公司)结合而成的吸附剂筒。已在日本和欧洲上市，用于清除脓毒症和感染性休克期间的内毒素。在开始PMX血液灌流(PMX- hp)后的几分钟内，内毒素水平下降。治疗需要2小时的血液灌流和肝素抗凝，以提供完整治疗，没有循环凝血，血流速度在80-120ml/min之间。PMX HP第一个随机对照试验(EUPHAS)纳入了64例感染性休克和腹腔内革兰氏阴性感染的患者，在接受治疗的患者中显示了血流动力学(平均动脉压、儿茶酚胺剂量)、呼吸功能脓毒症相关器官衰竭评分和死亡率的改善。第二项试验(腹部)包括243例感染性休克患者型腹膜炎:在这项研究中，患者根据是否存在腹部感染随机分组，而不考虑是否存在革兰氏阴性菌。该研究报告PMX HP组27%的死亡率和常规组19.5%的死亡率无显著差异。然而，由于对照组死亡率低，研究组完成干预的患者比例低，这项研究受到了质疑。最后，第三项大型随机、双盲、对照试验(EUPHRATES)发现，该疗法没有降低死亡率。本研究首次将通过即时检测(内毒素活性测定[EAA])循环内毒素水平作为纳入患者的标准。这一有趣的方法使这种治疗需要全天候监测，因为实验室端点可以在治疗过程中反复测量和定位。事实上，在决定对治疗的反应时，内毒素的测量可能比细菌类型更重要。例如，在EUPHRATES的研究中，20%患者感染革兰氏阳性菌，仍然表现出内毒素血症，许多没有细菌分离的患者EAA呈阳性，治疗有一定的临床获益。在EUPHRATES随机试验结果之后，最近发表一项研究表明，EAA值在0.6-0.89的患者在调整器官衰竭评分和基线平均动脉压后，28天死亡率降低10%。EAA降低超过13%的患者被证明有改善死亡率。然而，接受PMX-HP治疗的患者和对照组之间的EAA减少没有差异，这引发关于该策略的临床影响和EAA作为可靠终点问题(表2)。针对上述结果，一项进一步的随机对照试验正在北美进行(TIGRIS试验，ClinicalTrials.gov标识符:NCT03901807)。该研究计划样本量为150例患者，特别包括EAA在≥0.60至< 0.90范围内的患者。鉴于上述考虑，在该试验的数据可用之前，PMX-HP对死亡率的有效性仍在讨论中。此外，最近一项使用质谱分析方法的观察发现，一种“脂多糖负担”，可能从人类肠道转运，也存在于健康对照中。然而，内毒素血症峰值出现在败血性休克危重患者，可能是由于较高的细菌负荷、血管-肠道屏障的改变或脂多糖清除能力降低。利用生物标志物监测特定的脓毒症临床状态和严重程度机会增加，可能会显著优化体外血液净化的应用。事实上，一种特异性和敏感性的生物标志物理论上可以提高我们的能力，以有选择性和及时的方式应用这些治疗，随着时间推移跟踪它们的临床疗效，允许及时停止体外循环。

耦合等离子体过滤吸附

虽然该技术获得了令人鼓舞的初步结果，但在COMPACT和COMPACT-2试验结果为阴性后，目前不推荐对感染性休克或高炎症患者使用耦合血浆过滤吸附(CPFA)。事实上，这些研究并没有显示CPFA的显著好处和潜在危害，特别是在没有急性肾损伤或需要CRRT患者中。

CytoSorb®血液灌流

CytoSorb®(CytoSorb®，CytoSorbents Inc, New Jersey, USA)设备是一种用于直接血液灌流的滤柱，在生物相容性和易用性方面反复显示出很高的安全性。它由聚苯乙烯二乙烯苯和聚乙烯吡咯烷酮共聚物组成，目标分子在5-50 kDa范围内，包括几种细胞因子的分子质量。根据美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration)的说法，使用CytoSorb®的处理可以延长至24小时，因为即使延长了这样的处理时间，溶质溢出也可以忽略不计。据报道，在12小时左右，吸附剂饱和度达到最大效果。推荐的血流量为150-500 mL/min，该设备既可以作为独立治疗，也可以与CRRT串联运行。该滤柱也可用于体外膜氧合(ECMO)或体外循环。在这种情况下，CytoSorb®应放置在回路主要流量组件中，就像目前血液集中器的做法一样，并建议流量监测(≤700 mL/min)。即使几个病例系列显示了有希望的结果，至少4个随机试验没有显示任何死亡率方面的好处，两项前瞻性研究(匹配对照和随机试验)描述潜在危害表2)。根据上述研究，CytoSorb®没有显著影响加压素需求、测量的细胞因子水平、器官功能障碍、以及因心脏手术、感染脓毒症或COVID-19导致的高炎症体征成年危重患者的死亡率。为了回应上述此类研究的发现，最近一篇社论公开批评德国对CytoSorb®治疗公共资金，并强调缺乏令人信服文献支持其有效性和不合理成本。最近一些报道描述血液吸附在儿科中的应用。DH-PMX和CytoSorb®均已安全用于感染性休克、噬血细胞性淋巴组织细胞增多症和多器官衰竭(MOF)，但目前尚未计划进行儿科随机试验。大型的前瞻性数据库将需要提供更多资料。在儿童和成人中，CytoSorb®已被用于显著和有效地降低胆红素和肌红蛋白血清浓度，证明它是潜在的工具，用于不同形式的肝衰竭患者的高胆红素血症和横纹肌溶解。

Jafron HA系列血液灌流/血浆灌流

最近开发了新型的血液灌流器:苯乙烯-二乙烯苯共聚物制成的中性大孔树脂HA130、HA230和HA330 (Jafron Biomedical, Guangdong, China)。树脂的孔径分布HA130为500 d-40kd, HA230为200 d-10kd, HA330/HA380为500 d-60kd。HA130主要用于慢性疾病与血液透析相结合，一周一次或多次使用。在这种情况下，吸附额外作用显著改善瘙痒、肌肉无力、食欲和贫血等症状。HA230主要用于急性中毒，特别在药物过量、农药和工业毒素中毒的情况下。HA330和HA380腔体主要用于急性炎症，如脓毒症、创伤、烧伤、胰腺炎和各种细胞因子释放综合征(CAR-T细胞治疗、严重COVID-19、噬血细胞综合征)。在一项针对脓毒症和急性肺损伤患者的小型随机研究中，与常规治疗相比，经过3天2小时疗程的HA330治疗后，选定的细胞因子水平下降。此外，该研究显示患者氧合和28天死亡率有显著改善(治疗组67%，对照组28%)。在另一项小型随机试验中也显示类似的结果，但对死亡率没有影响，该试验结合大容量血液滤过治疗。HA330的血流量通常与常规CRRT中使用的血流量相同，因此可在150-250ml/min之间。值得注意的是，胆红素和胆汁酸的特定吸附树脂被纳入一种被称为DPMAS(双等离子体滤过分子吸附系统)的滤柱中。该吸附剂已单独或与HA330-II药箱联合使用，以实现对成人和儿童急性肝衰竭和暴发性肝炎患者细胞因子和胆红素/胆汁酸的去除。经CytoSorb®治疗的脓毒症患者细胞因子水平下降已被报道为，白细胞介素-6 (IL-6)已被确定为诊断工具，并经常作为CytoSorb®治疗潜在临床靶点。然而，这些研究中有许多是不受控制的，最终证明CytoSorb®效应应该在大型的、可控的、足够规模的试验中进行测试，以验证治疗患者与对照组的目标溶质修饰。目前还缺乏证据。Scharf等人一项倾向研究表明，在高细胞分裂素血症的危重患者中，使用CytoSorb®治疗的患者与不使用治疗的患者IL-6的降低没有显著差异。然而，异质性的患者群体可能需要根据具体的适应症、死亡风险、临床和实验室终点进行进一步分层。值得注意的是，CytoSorb®可作为另一个体外循环的第二种元件，如CRRT，体外循环，ECMO。然而，对2019年冠状病毒病(COVID-19)患者开始ECMO前后一项纵向细胞因子分析研究发现，ECMO并不意味着细胞因子显著增加，即使患者似乎显示IL-6、IL-10和tnf-γ下降，未进行CytoSorb®血液灌流患者也显示细胞因子浓度下降。这项研究清楚地表明，我们对不同临床条件下细胞因子动力学了解不足，需要改进知识来优化细胞因子水平的调节。事实上，体外血液净化、特别是CytoSorb®血液吸附治疗COVID-19患者方法最近已经被研究，并讨论。

Seraph-100微亲和力病原体粘合剂

特别值得注意的是，seraphh -100®(ExThera, Martinez, CA)滤柱设计用于清除血液中的病原体。它含有末端附着肝素的超高分子量聚乙烯珠，被认为可以像硫酸乙酰肝素在细胞表面的作用一样固定病原体。它既可以单独运行，也可以与CRRT回路串联运行。血流速率从150到350ml/min，治疗时间可根据主治医生的决定延长至24小时。如果未来的对照研究证实了它对脓毒症患者和那些并发COVID-19感染的患者的有效性，它可能证明了治疗失调炎症的多模式方法，不仅通过从血液中清除细胞因子，而且通过作用于菌血症和病毒血症(包括与细胞因子大量产生相关的损伤相关分子模式)。开放性问题:研究方法、不必要的药物清除、时间、剂量、持续时间、抗凝和费用需要更多的研究来确定体外血液净化疗法在危重病治疗中的真正和有效的作用。吸附疗法的临床有效性的证据需要结构良好的研究议程。我们还应考虑初始随机对照试验应评估不同的主要终点而不是死亡率，以评估体外血液净化的其他重要影响，如无通气天数、无血管加压素治疗天数、无侵入性器官支持天数或无ICU住院天数(图2)。必须进行更多的机制研究，以更好地理解在特定临床条件下应该针对哪些分子。作者建议应充分评估宿主免疫表型和临床反应的可变性，并将其作为未来研究的重点。另一个重要的关注点是去除蛋白质结合分子vs自由分子。在这些问题得到明确解决之前，血液灌流的阳性随机试验似乎不太可能。最近一项更新的体外细胞因子吸附治疗的系统综述明确地得出结论，该策略结合标准治疗对脓毒症/脓毒症休克患者和接受心脏手术的疗效和安全性尚未确定。评估血液灌流患者常用抗生素药代动力学行为的证据有限，仅有少数数据来自小型和异质性研究。由于最佳抗菌素治疗在脓毒症中关键重要性，了解和补偿这种血液灌流期间的体外损失似乎至关重要。非选择性溶质清除和血液灌流“再平衡免疫”的潜在好处可以被副作用抵消，其中不加选择地去除“好”溶质可能在决定患者预后方面发挥核心作用。脓毒症患者的这种非选择性药物清除是研究不足的领域。2002年，一项调查研究生物相容性吸附剂(Betasorb®，Renal Tech)，专门用于高效去除中等分子量范围的物质，如ß2-微球蛋白和细胞因子。研究人员将这种处理方法应用于尿毒症血液，发现糖肽和其他非抗菌药物(地高辛、茶碱、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、丙戊酸、他克莫司和环孢素A)可以有效去除。相比之下，氨基糖苷类药物受药栓的影响较小。最近一项体外研究评估CytoSorb®对许多常见抗菌药物的吸附能力:万古霉素、庆大霉素、美罗培南、氟氯西林、哌拉西林、环丙沙星、利福平、氟康唑和伏立康唑。研究表明，所有被研究的药物都以非线性的方式吸附在CytoSorb®筒子表面，导致吸附剂表面饱和，随着时间的推移，清除率逐渐降低。因此，在开始血液灌流的最初几个小时内，必须给予额外的额外剂量的抗菌素，以维持临床足够的稳定的血清浓度。最近的一项前瞻性观察研究，旨在量化CytoSorb®对万古霉素的吸附(以前加载剂量连续输注超过2小时)，表明在CytoSorb®处理期间万古霉素的显著吸附呈线性下降。7例感染性休克患者160份万古霉素血清样本被纳入分析，其中15%的样本是在CytoSorb®治疗期间收集的。研究表明，CytoSorb®装置(max，572mg)，并且必须给予额外剂量以达到治疗性暴露。用CytoSorb®对克林霉素、氟康唑、利奈唑胺、美罗培南、哌拉西林、阿尼度afungin、更昔洛韦、克拉霉素、泊沙康唑、替卡普兰、妥布霉素、头孢曲松、环丙沙星、甲硝唑、两性霉素B脂质体、氟氯西林和头孢吡肟等17种药物进行血液吸附的介入性实验研究。唯一不受血液吸附影响的药物是更昔洛韦。其余药物的有效清除率随时间的推移而下降，氟康唑(282%)和利奈唑胺(115%)为中等，脂体两性霉素B(75%)、泊沙康唑(32%)和替考拉宁(31%)为轻度，其他药物可忽略不计。最后，体外研究表明，许多其他药物可以被Cytosorb®主动消除，包括瑞德西韦、达比加群、艾多沙班、利伐沙班和替格瑞洛。另一个悬而未决的问题是血液灌流的剂量。患者需要“更高的剂量”和重复的吸附周期，需要频繁、连续地更换滤柱。同样，我们目前也不知道治疗时间应该提早到什么时候，治疗时间应该多长(即开始和停止的时间)，也不知道抗凝方案是否有影响(例如，通过确保有效灌注、延长滤柱使用或通过凝血级联减少炎症触发)。最后，这些设备的高成本必须从临床效果(即减少以医院为中心的结果)方面确定合理，特别是在经济受限的时期。考虑到目前关于血液灌流技术和设备的有限知识和现有证据，我们应该强烈建议有重点的研究议程。一些患者可能受益于以吸附为基础的体外血液净化，但我们需要使用足够的生物标志物或表型鉴定技术来识别这些个体或患者群体。目前，这些技术可能应该被认为是实验性的，并在特定的研究协议的背景下实施的。

结论

在过去的二十年里，体外血液净化技术的发展一直在持续。目前，血液灌流和具有定制目标溶质和实施安全和选择性治疗潜力的生物兼容枪管的设计正在推动最新一代血液净化设备的发展。我们对危重症、病理生理学和高炎症性疾病的理解也在不断发展，现在很清楚，每个患者都需要量身定制的治疗方法。血液灌流研究可能会从大规模的随机试验转向量身定制的、适应性的研究，这些研究只包括符合特定和客观标准的患者(如生物标志物、临床表型)，这些标准提供了合理的治疗适应症和/或血液净化生物学疗效评估的终点。