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CRO（Contract Research Organization，合同研究组织）起源于20 世纪70 年代，在Quintiles（昆泰）的带领下，整个行业蓬勃发展：在1990 年代迎来上市浪潮，经过二十余年的历程，CRO企业已经成为医药研发产业链的中坚力量，在MNC（Multi-national Corporation）和Biotech 公司产品早期开发、临床试验、商业销售和代工生产等方面都已不可或缺。 1.1 现状：CRO/MNC 保持战略合作，TOP 9 地位难以撼动 1.1.1 行业集中度大幅提升，龙头地位趋于稳固 我们发现，近年来全球CRO 企业集中度大幅提升，规模层次明显。由于2011-2012 年专利悬崖达到顶峰、药企研发投入减少，在资本驱动下CRO 行业逐步进入到并购整合浪潮当中：以Kendle/INCResearch，Convance/LabCorp，Theorem/Chiltern，WIL Research/CharlesRiver 等并购为标志性事件。 1.1.2 TOP 9 多聚焦于临床业务，企业各有特色 由于2005-2011 年FDA 批准的NMEs 销售额增长潜力小，叠加 2012 年专利药集中到期的影响，药企在R&D 的投入上大幅减少，整个CRO 行业增长承压。在此背景下，药企更倾向于推动临床2-3 期的项目上市以缓解销售压力，而对临床早期的投入相对减少。12-16 年，临床CRO、临床前CRO 和药物探索CRO 市场规模CAGR 分别为12.1%，6.6%和10.5%。 1.1.3 CRO/Pharma 同生共长，合作关系不容小觑 经过分析，我们发现CRO 与MNC/Biotech 合作关系紧密，临床试验地域分布完全与医药市场销售区域分布相吻合。欧美市场占据全球医药行业约50%的销售额，在CRO 领域占比在70%左右。 随着合作关系的演化，MNC/Biotech 对CROs 的依赖程度变高，更倾向于战略合作以提高研发效率。据HarrisWilliams&Co 统计，有超过50%的医药公司倾向于CRO 供应商不多于5 个。以Merck为例，其战略合作的CRO 仅包括Quintiles、PAREXEL 和Covance。 同时，我们注意到CRO 公司在成长过程中也承接了医药企业一些非核心研发功能，二者分工和定位愈加明确。以LabCorp 和Covance 为例，前者在1995 年4 月合并了Roche 生物医药实验室，并在2010 年9 月并购了Genzyme Genetics（健赞遗传学部门）；后者在2008 年8 月从Eli Lilly手中购买了其早期药物开发相关资产（后续建立了战略合作关系）。 1.1.4 全球化业务格局下，差异化竞争大势所趋 2000 年以来，临床试验的全球化趋势明显，主要原因在于：1）临床入组速度更快（符合要求的病人基数更大）；2）由于有本土病人入组，在当地审批上市更有优势；3）可以在多个国家上市，研发费用产出最大化。 2004-2013 年，美国占全球CRO 市场规模比例从60%降低至43%。由于TOP10 CRO 共有8 个在美国（ICON 和药明康德除外），所以，可以清晰地看到临床试验国际化的趋势。 随着CRO/MNC 合作关系的深化，TOP CRO 不断完善研发产业链布局，以提供全球化、大规模、更高难度的临床研究服务，包括：1）增加全球范围内的布局；2）不同治疗领域的拓展；3）增加药品上市确定性以及改善销售；4）搭建规模化2-3 期临床的能力；5）改善研发效率（软件和信息化方面）。由于疾病谱的变化，医药公司新药研发转向肿瘤等更复杂的慢性疾病，进而对CRO 企业服务需求出现变化（体现在生物标志物、基因组学、伴随诊断和给药途径等方面），TOP CRO 将会形成差异化服务能力。
1.2 未来：创新驱动医药行业稳定增长，CRO 行业迎来发展机遇 未来5 年，全球医药市场规模将会稳定增长，而药企研发成本再创新高，医药研发外包渗透率将会持续提升。 1.2.1 研发成本上升和Patent Cliff 增加提升CRO 渗透率 创新是药企的生命线。据分析，全球处方药销售在将在2001-2017 年的平台期后进入快速增长阶段，但是，仿制药占比始终维持在10%左右，市场空间小且竞争环境差。 随着监管趋严和临床复杂性增加，药企研发成本迅速上升。2000 年单个药物研发成本尚在10 亿美元左右，参照Deloitte 的分析数据，2016 年 FDA 批准的单药平均研发成本已经达到15 亿美元。另外一方面，药品专利集中到期将会MNC/Biotech 的营收和净利润造成极大的冲击。继2011-2016 年后，2017-2022 将会成为第二个专利集中到期阶段，将可能带来1050 亿美元的销售损失。
1.2.2 FDA 年批准新药数量有望维持在较高水平 2016 年12 月，美国国会批准通过《21st Century Cures Act》，其中降低了对新药获批和上市药物新增适应症的要求，比如在某些特定情况下，法案允许医药公司提供“data summaries”和“realworld evidence”等数据，而不仅仅局限于完整的临床试验数据。 新法案的实施可能会加速所有药物的审批。2017 年，FDA 批准的新药数量（37 个NMEs 和12 个BLAs）较2016 年（15 个NMEs 和7 个BLAs）增加了一倍多。另外，从FDA 对数字疗法的态度可以看到新药审批的与时俱进。2017 年12 月，Pear Therapeutics的reSET-O 疗法获批用于阿片类药物使用障碍（opioid use disorder），是历史上首个FDA 认证的数字疗法处方。 总体来看，FDA 新药审评环境趋于宽松，未来每年新批药物有望维持在45 个左右。这些获批新药产生的收入将会反哺并促进MNC/Biotech 研发投入，此外还将有利于CSO（涉及部分CRO，如Syneos Health 和Iqvia 等）企业的发展。 1.2.3 创新突破催生新药研发生机勃勃局面 肿瘤免疫疗法（Immuno-oncology，I-O）、CAR-T 和基因疗法的成功上市，极大地增强了医药公司研发投入意愿，给CROs 带来机会。具体来看： 1）I-O 相关临床2014 年以来迅速升温。在Merck Keynote 系列临床的影响下，伴随OK（Opdivo&Keytruda）的迅速销售放量，目前已经有超过2000 个I-O 药物在进行约900 个临床以及1000 多个临床前试验； 2）CAR-T 和基因治疗药物上市。2017 年12 月，Luxturna （Spark Therapeutics）获FDA 批准上市，用于用于矫正基因缺陷引起的视网膜病变（IRD）的患者，这是FDA 审评历史上首个获批的基因治疗药物。同年，FDA 还批准了首个细胞疗法（CAR-T）Kymriah （Novartis）和后来的Yescarta （Kite/Gilead）。
二、国内CRO 行业进入“春秋战国”时代 纵观国内CRO 行业发展历程：自20 世纪90 年代初萌芽后，随着海外CRO 进入国内和本土企业崛起，企业数量在2015 年左右达到顶峰；伴随国家药监政策改革和一致性评价的推进，整个行业进入到“质量提升、纵横延伸”新发展阶段。
2.1 中国CRO 行业面临良好发展机遇 受全球范围内产业转移和国内创新需求、政策、人才等因素的综合影响，国内CRO 产业将会实现快速发展。据国家统计局披露，2016 年我国CRO 行业规模为462 亿元，2020 年有望达到975亿元（CAGR=20.5%）。 除去国内患病人群庞大、疾病谱广的因素外，政策激励和研发成本相对较低应当是国内CRO 行业快速发展的最重要催化因素。 2.1.1 政策红利推动CRO 行业迅速成长 国内医药行业自2015 年起进入改革深水区，仿制药一致性评价、创新药优先审评和上市许可人制度（MAH）逐步落实，而随着去年中国加入ICH，国内医药企业必须以国际标准进行新药研发。
在提出要求的同时，国家还给予CRO/CMO 企业重点扶持。2018 年6 月，多部委联合发文以现金方式定向支持优质企业。 2.1.2 研发成本低于发达国家，人才和基础设施优势凸显 一方面，国内经济高速发展，吸引了更多高素质科研人员在行业内工作，同时大量资本流入医药行业，促进了国内科研实验室和相关设备的完善与升级；另一方面，中国作为新兴医药市场，研发成本相对低廉，推动MNC“走进来”。 2.2 行业内企业小散多弱，预期进入重组整合阶段 国内多数CRO 企业营收规模相对较小，市场集中度较低。据医药魔方统计，营收规模在5000 万元以上的企业数量占比仅为13.1%，而营收规模在500 万元以下的占所有企业的65%，并且龙头企业很少，CR10 占比为40%左右。 据不完全统计，截至2017 年9 月，国内CRO 企业共525 家，其中临床CRO 企业248 家，非临床企业262 家，综合性CRO 企业15 家。从提供的服务内容来看，因为历史原因和壁垒相对较低，有大量CRO 企业从事药学研究和注册/咨询服务，而从事壁垒相对较高的药物发现、实验模型和新兴的SMO（Site ManagementOrganization）、第三方稽查服务的企业相对较少。 综合来看，我们预期国内CRO 行业将进入重组整合周期。首先，与全球市场相比较，国内市场集中度较低（全球CR10 超过60%）；其次，产业升级要求，体现在对临床数据的质量要求（加入ICH 等）和对流程化项目管控等方面；最后，行业监管趋严，低质重复产能会被淘汰。 2.3 CRO 纵向一体化趋势明显 伴随行业集中度提高，各龙头CRO 企业将打造新药研发综合服务能力，并以现有业务为基础，衍生出更多业务模式： 1）纵向一体化。CRO 全产业链（临床前+临床）、CRO+CMO、CRO+CSO 以及拓展其他业务； 2）参与研发，和药企战略合作。最常见的是和药企联合成立研发企业或者进行战略品种的研发合作，比如药明康德和阿斯利康合作成立药明利康； 3）以专业投资方式挖掘新药价值。 从目前国内市场竞争情况来看，主要特点可以概述为： 1）梯队分化明显。可区分为3 个层级：全球知名CRO（IQVIA、Covance 等）、国内大型/特色CRO（药明康德、泰格医药等）、国内知名CRO（润东、诺思格等）； 2）国内CRO 业务多存在差异化，直接竞争较少。现阶段，除去药明康德、康龙化成等在药物发现领域的直接竞争，其他CRO 多各具特色，比如昭衍新药的GLP业务，泰格的临床CRO 业务，普蕊斯的SMO 业务。
CRO 行业的商业模式随着市场需求的升级，逐渐由“传统模式”，经过“创新型模式”、“结果导向模式”，进入“风险共担模式”阶段，由此CRO 企业更加深入新药研发的核心领域，实现与制药企业、医疗机构合作的纵深式发展。 三、CMO 产业兴起，国内企业快速成长 CMO 行业的兴起伴随全球范围内MNC因为研发和生产成本企高而将相关环节外包，MNC 将重心转移到前端pipeline 的布局和已上市产品的全球销售上。 目前，全球CMO行业规模在560 亿美元左右。据IMS 预测，2017-2021 年该行业将维持CAGR 13.0%左右增长，主要驱动因素：1）研发管线价值持续增加；2）全球专利药销售规模稳定增长。
3.1 全球范围内CMO 产能往亚太转移，中国或将是最大受益者 与CRO 行业类似，CMO 的全球化趋势也出现在上世纪90 年代后期，目前来看CMO 的主要产能仍然在欧美地区，但是已经出现往亚太地区（尤其是中国印度）转移的趋势。 3.1.1 欧美CMO 巨头内生增长乏力，中国相关企业处于快速成长期 我们发现，近年来欧美CMO 巨头内生增速较慢，外延并购频繁。中国CMO 企业体量较小，处于快速成长期。但中国企业成长明显快于印度企业。 亚太地区CMO 行业兴起的根本原因在于：1）成本只有欧美企业的50%左右（参照表3）；2）该地区CMO 企业较欧美同行更愿意承接高风险的工艺研发及改进服务，不仅局限于低风险的技术转移；3）充沛的人才资源。亚洲地区基础教育较好，同时有众多专业对口的留学生回归到国内，可良好对接MNC。 3.1.2 中国或成CMO 产能转移最佳承接方 与印度企业相比，中国企业存在一定的竞争优势。具体如下： 1）国内医药行业的彻底改观。告别“仿制药”时代，迈入“创新药”周期，相应地会带来更多代工需求，同时外企也更愿意在规范化、国际化的环境中进行CMO 外包生产； 2）MAH 制度的推行。2016 年6 月，药品上市许可持有人制度（MAH）开始在10 省市试点，该制度的推行直接利好CMO 行业发展； 3）“印度制造”风光不再。2014 年以来，Ranbaxy、Dr Reddy's Laboratories 和Sun Pharma等多家印度医药巨头因为生产质量问题被FDA 发布进口禁令； 4）中国较印度在医药研发外包方面更有综合优势。据早前PWC 调查研究，印度在人力成本方面更占优势，但综合考虑市场机会和潜在的专利强制许可等风险因素，中国仍然是亚太地区首选医药外包地。 四、临床CRO持续发展，将占据国际市场一席之地 4.1 国内临床服务需求旺盛，本土CRO 企业发展可期 如前文所述，国际CRO 巨头从2000 年左右开始探索国际化，提供MRCT 服务。从产业转移角度来看，亚太地区（尤其是中国和印度）是主要承接方。由于印度专利制度的本土保护带来的IP 安全性和强制许可等问题，印度在临床CRO 方面与中国已经拉开距离。 从临床登记数量来看，中国2017 年新登记的临床数量达到了436 个，而印度同期只有90 个。印度本土临床登记数量自2008 年达到峰值后，进入了快速下降通道。 就国内市场看，本土CRO 企业才是市场扩张的真正受益者： 1）市场覆盖更全面。CRO 巨头主要在一线城市驻点，无法扩展国内大规模临床试验，而国内大型CRO 企业可覆盖全部省会城市； 2）与医院（临床基地）联系更紧密。国内CRO 专业技术人才多来自于临床医学专业，而外企主要是制药和生物专业。相对来说，医学院毕业生与当地医院的合作更顺畅； 3）更适应国内政策环境。相对来说，本土CRO 企业在与CDE 等监管部门沟通时会更灵活，所以在临床方案设计、数据处理分析以及最后的注册申报上都有一定比较优势； 4）服务价格低。据了解，Covance 等巨头服务价格是国内CRO 企业的2 倍左右，二者服务价格差距显著。 随着国家医药政策红利的推出，CRO行业也将迎来行业的再次发展。而单纯提供传统服务的CRO企业将会逐渐被踢出竞争队伍，多业务能力的CRO公司将登上竞争舞台。在行业的激烈竞争形势下，新药研发及相关企业将会产生新的市场布局，而下一次推动行业变革的动力从何而来？会给人们带来什么样的福音?医药行业将产生什么样的变化？科技的发展会给我们一个最终的答案！ |
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随着Quintiles/IMS、Chiltern/LabCorp、inVentiv Health/INC Research 合并的完成，CRO 行业格局逐步清晰。LabCorp 凭借Covance 和Chiltern 与IQIVA 共同占据行业绝对领先位置，Syneos、Charlesriver 和药明康德等7 家公司体量相当，形成第二梯队，大幅领先于Medpace、CliTex 等中型CRO 公司。
