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自从首个靶向PD-1的单抗——nivolumab的临床在2006年开展以来，已经陆续有6个靶向PD-1及其配体PD-L1的抗体被FDA批准用于治疗14种类型肿瘤及一个不以组织学区分的多癌种适应症。抗PD-1/PD-L1的制剂就此作为肿瘤免疫领域的，正在开展的评估抗PD-1/PD-L1制剂的临床数目也从2006年的1剧增至2018年9月份的2250。癌症研究所（CRI）分析了旨在评估这些制剂的临床试验的现状，并与17年做的调查做了比较(Ann. Oncol. 29, 84–89; 2017)。 自从上次调查以来至2018年9月，总共新增了748个新的临床试验，正在进行中的临床总数达到2250个。在这中间有1716个是抗PD-1/PD-L1制剂联合其他治疗的方案。 尽管目前FDA只批准两种形式的联合治疗（分别nivolumab+iplimumab、pembrolizumab+chemo），但是并不妨碍现在正在评估抗PD-1/PD-L1制剂和240多种不同靶点的联合治疗（下面第一幅图），而在上次统计中这个数字只有75（下面第二幅图）。 而在这1716个研究中，有339个是抗CTLA4单抗的联合，使得CTAL4成为最常见的联合治疗的靶点（下面第一幅图）。其余常见的联合包括化疗（283个）、放疗（114个）、抗血管生成（VEGFA 52+VEGFRs 11）和同步放化疗（58个）。有趣的是，去年统计的数据中联合IDO-1和PARP的临床分别25和23个，而今年是40和32个。 另外再来看单药及联合治疗的肿瘤类型，临床数前五大：肺癌（253个）、黑色素瘤（139个）、乳腺癌（106个）、淋巴瘤（99个）和头颈部癌（72个）。需要指出的是黑色素瘤新开的临床数近来下降，主要可能因为nivolumab联合ipilumumab已经获批，高达58%的ORR可能让其它的新的联合方案很难超越（见下图，按肿瘤类型划分的临床数目）。 所有这些临床加在一起总共需要招募38.09万名受试者，过去5年这个需求量增长很大。例如，下图中纵坐标对应当年新开临床需要招募的患者数，例如17年需要招募105489人，18年截止至9月需要招募72678人。 基于招募需求的重要性，研究人员分析了533个PD-1/PD-L1的临床和2781个抗肿瘤领域非PD-1/PD-L1的临床中可以查到的招募数据，发现在过去4年PD-1/PD-L1的临床中患者的招募速度快于其它肿瘤药物临床。但是近来招募速度已经显著下降，从14年的每个中心每个月1.15名患者下滑到18年每个中心每个月0.34名患者。 这提示未来联合治疗在患者招募上可能会受到挑战，尤其是一些特定的肿瘤类型，下图比较了上文提及533个临床中不同肿瘤类型对应的临床数和招募速度的关系。 相比上次统计，最新的临床明显扩容：新增748个临床试验、75个新靶点并且需要增加10万名受试者。过去1年FDA批准了抗PD-1/PD-L1制剂的13个适应症，包括了1个新的药物cemiplimab。如此活跃的临床现状表明更多的拯救生命的疗法离我们越来越近。尽管如此，重复、低效且落后的临床设计也并不少见，明显下降的招募速度就是一个警示信号。面对受试者数量的限制，这个领域需要优化配置资源并且尽最大化的努力来创新抗PD-1/PD-L1治疗的临床方案，不仅仅基于强大的科学证据，更为了帮助患者未被满足的临床需求。 参考来源：The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors |
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