 中山大学肿瘤医院血液肿瘤科 中华医学会老年血液学会委员 中国抗癌会姑息与康复专业委员会会员 广东省抗癌协会姑息与康复专业委员会副主任委员（侯任主委）  冒烟型多发性骨髓瘤（sMM）的概念最早由Kyle教授于1980年提出，指骨髓浆细胞（BMPC）比例增高但不伴终末器官损害且5年内未进展为症状性多发性骨髓瘤（ MM）的患者1。2014年国际骨髓瘤工作组（IMWG）将其定义为：血清单克隆蛋白>3 g/L和/或克隆性BMPC 10%～60%，同时不伴终末器官损害2。sMM进展为MM的比例约为10%/年。 既往认为sMM不需要治疗。但随着研究深入，科学家区分出进展风险较高的人群，确定了高危sMM（HR sMM）的概念（西班牙20073、Mayo 20074、Mayo 20085、Rajkumar 20156，Mayo 20187），并对其治疗进行探索。 2013年发表的QuiRedex研究8是首个证实高危sMM治疗获益的Ⅲ期研究，用药方案为Rd（来那度胺 地塞米松）。 2015年Korde等9发表了KRd[卡非佐米（Carfilzomib） Rd]应用于12例HR sMM患者的数据（随访12月，无患者进展为MM），这是首次在HR sMM人群中尝试三药联合方案。 2016年QuiRedex研究10长期随访结果公布，是目前HR sMM治疗最长的随访数据。 将119例HR sMM患者（Mayo 20074或西班牙20073）随机分至治疗组和观察组。治疗组接受Rd诱导9周期，随后服用R单药维持治疗2年。主要终点是进展为MM的时间（TTP）。 中位随访40个月8，Rd组TTP显著延长（未达到 vs 21个月，HR=0.18，P<0.001）。 中位随访75个月10：Rd组持续显示TTP获益（未达到 vs 23个月, HR=0.24，P<0.001）；Rd组中位总生存期（OS）较长（未达到 vs 53个月，HR=0.43，P=0.024）；观察组 53例（86%）患者进展为MM，Rd组 22例（39%）患者进展为MM（图1）。 图1 QuiRedex研究长期随访PFS及OS数据 Rd治疗可有效延缓HR sMM疾病进展，提高患者生存率。  Ⅱ期单臂研究，评估ERd[埃洛妥珠单抗（Elotuzumab） Rd]在HR sMM（Rajkumar 20156）人群中的疗效与安全性11（图2） 图2 摘要154研究设计 共入组50例HR sMM患者，客观缓解率（ORR）为84%，43%的患者达到>非常好的部分缓解（VGPR）（表1）。 表1 患者反应率 中位随访29个月（27~30个月），中位PFS未达到，无一例患者进展为MM。 45例患者完成了荧光原位杂交（FISH）检测，32例完成了外显子基因组测序（WES）。27例患者符合细胞学高危分型[t(4: 14)、t(14,16)、17p-、p53突变、 1q及DNA修复相关基因突变]。初步的相关分析显示，丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路突变、DNA修复相关基因突变可能与较差的反应率相关。而细胞学分型高危/非高危的患者预后并无差异（P=0.217）。基因分型与反应率相关分析见图3。 图3 基因分型与反应率相关分析 最常见的毒性反应为疲倦 (92%)、腹泻 (72%)、高血糖(62%)；最常见的3级或以上不良事件（AE）为低磷血症 (34%)、白细胞减少 (26%)、淋巴细胞减少 (22%)。 ERd治疗HR sMM显示较高反应率，WES检测有助于分析不同基因突变与预后关系，以确定治疗获益人群，期待其后续数据披露。 Ⅱ期单臂研究，评估IRd[（伊沙佐米（Ixazomib） Rd]在HR sMM（Rajkumar 20156）人群中的疗效与安全性12 计划入组56例患者，已入组26例，IRd诱导治疗9周期后IR维持治疗15周期，对适合移植的患者进行干细胞采集。 患者中位年龄63 岁，11 例存在高危细胞遗传学异常（t(4;14），17p-和 1q 扩增）。 截至摘要发表，中位治疗8个周期（3~15个周期），ORR为89%，无患者进展为MM。入组患者缓解率见表2。 表2 入组患者缓解率 最常见的毒性反应为疲倦（69.6%）、皮疹（56.5%）、中性粒细胞减少（56.5%）；最常见的3级AE：高磷酸血症（13%）、白细胞减少（13%）、中性粒细胞减少（8.7%）；1 例患者发生4级中性粒细胞减少，1例患者发生4级高血糖。 IRd为口服方案，治疗方便，且均是中国上市药物。目前披露的数据显示反应率良好，无患者进展为MM。 GEM-CESAR研究，Ⅱ期单臂研究，探索KRd-ASCT（自体造血干细胞移植）-KRd-Rd方案对HR sMM患者的疗效与安全性（Mayo或者西班牙标准）13（图4） 图4 GEM-CESAR研究设计 研究使用第二代流式细胞仪技术（NGF）进行微小残留病灶（MRD）检测（敏感性3×10-6）。 主要疗效终点为诱导期结束患者的MRD-率、ASCT结束后患者的MRD-率。 中位随访时间17个月（5～36个月），97%的患者存活，PFS率为94%。 反应率及安全性见表3： 表3 反应率及安全性
GEM-CESAR研究入组人群均进行ASCT，以期达到“治愈”效果。初步结果显示ORR很高，安全性可耐受，后续关注能否有更长期的疗效/安全性平衡。 Ⅲ期临床研究E3A06于2018年10月25日在线公布初步结果，来那度胺单药治疗HR sMM较观察组显著提高了PFS。对OS、ORR的分析还在进行中，Celgene公司称研究结果将在未来国际大会上公布14。 目前正在进行或即将开展的sMM临床试验15见表4。 表4 sMM临床试验汇总
iStopMM项目是全球规模最大的MM研究，拟在冰岛全国40岁及以上人群中（预计超过8万）进行单克隆免疫球蛋白病 (MGUS)、sMM、MM筛查。以确定常规筛查MGUS是否获益，确定sMM及MM患者合适的随访及治疗策略，收集疾病流行病学及预后数据。病情需要干预的患者，项目采用KRd方案进行治疗16，该项目已收集超过50000份血液学样本、近900份骨髓样本。项目完成有望大大提高人们对MM的认知。 多项临床研究提示，HR sMM患者尽早开始治疗可有效改善预后，未来可以期待sMM治愈； R单药治疗、Rd治疗、Rd为基础联合用药、Rd 新药 ASCT的方案治疗HR sMM均有积极数据披露，大多数研究包含使用R的长期维持治疗，提示来那度胺作为免疫调节剂在HR sMM治疗中的基石作用； WES、MRD、骨髓微环境细胞等检测有助于精准定位治疗获益人群，帮助不同患者选用最恰当的方案； 有药物开始尝试治疗MGUS、低危sMM，未来MGUS、sMM的定义，其与MM的关系，以及治疗的时机与方案均有可能改变。 参考文献 1.Kyle, R. A. & Greipp, P. R. Smoldering multiple myeloma. N. Engl. J. Med. 302,1347–1349 (1980) 2.Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15:e538 3.Pérez-Persona E. Blood. 2007 Oct 1;110(7):2586-92. 4.Kyle RA. N Engl J Med. 2007 Jun 21;356(25):2582-90. 5.Dispenzieri A. Blood. 2008 Jan 15;111(2):785-9. 6.Rajkumar SV. Blood. 2015 May 14;125(20):3069-75. 7.Lakshman A. Blood Cancer J. 2018 Jun 12;8(6):59. 8.N Engl J Med. 2013 Aug 1;369(5):438-47 9.Korde N, et al.JAMA Oncol.2015;1(6):746-754. 10.Mateos MV. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1127-1136 11.Chia-jen Liu, et al. ASH 2018. Abstract 154 12.Mark Bustoros, et al. ASH 2018. Abstract 804 13.Maria-Victoria Mateos, et al. ASH 2018. Abstract 2142 14.https://www./articles/revlimid-shows-promise-for-smoldering-multiple-myeloma 15.Clinicaltrials.gov 16.https://www./blog/dr-duries/istopmm-leading-way-cure-and-honored-presidential-luncheo |
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