【原】2015年ASH年会解读 之 骨髓瘤诊断新进展

    2015 年第57 届美国血液学会（ASH）年会继续教育材料中专门辟出一章就2014 年底国际骨髓瘤工作组（IMWG）最新发布的骨髓瘤（MM）最新诊断标准进行了剖析，下面笔者就相关内容谈谈自己的理解。——王亚非

王亚非：博士、副主任医师，天津医科大学肿瘤医院血液科副主任。天津市医师协会血液学专业委员会常委、中国民族医药学会血液病分会常务理事、天津市中西医结合学会血液学专业委员会常委、天津市抗癌协会血液学专业委员会委员、天津市输血学会临床专业委员会委员。

        本章内容主要分为两个方面：一是以骨髓瘤定义性事件（MDEs）这一概念为切入点剖析最新的MM 及相关疾病尤其是无症状多发性（冒烟骨髓瘤， SMM ）的诊断标准。第二部分是根据最新的SMM 诊断标准，探讨如何对其进行危险分层及处理。

骨髓瘤诊断标准的更新解读

        回顾历史，不同学术组织发布过多个MM 的诊断标准并都经历过多次修订。主要包括WHO 诊断标准（2001 版，2008版）、IMWG 标准（2003 版、2006 版、2009版、2014 版）以及中国骨髓瘤诊治指南（2011 版、2013 版、2015 版）。我国发布的标准基本上是同时期国际标准的英译汉版。因此，目前MM 最新诊断标准就是2014 年底发表于Lancet Oncology 杂志上IMWG2014 版标准。

        这一新的诊断标准相比以前的诸多老的标准而言，变化最大的地方体现在两个方面：一个是对活动性骨髓瘤（ac⁃tive MM，以下如无特殊说明，所有的MM均是指活动性MM）的诊断标准进行四处修订，分别是：骨髓或组织中克隆性浆细胞含量明确要求≥10%、对CRAB 的诊断标准更加严格、增加了骨髓瘤骨病（MMBD）的影像学检查的方法以及M 蛋白（monoclonal protion）的数量不再作为MM 的诊断标准。这一部分我想重点强调MMBD 影像学检查方法的变化。旧的标准中，MMBD 的标准检测方法是X线平片。但X 线平片在判断MMBD 尤其对目前普遍被认为是高度不良预后因素的髓外浆细胞瘤（EMP）的早期发现上价值非常有限。而CT、PETCT 相比较X 线而言其敏感性无疑具有巨大优势。所以，这次MMBD 的影像学诊断方法中增加了CT 和PETCT。随着相关研究资料的积累，我们不排除将来MM 疗效标准中将纳入CT、MRI、PETCT。这将更加有利于影像学微小残留病灶（MRD）的发现，进一步提高完全缓解诊断的准确性。

        另一方面大的变化是把旧的标准中的部分高危SMM 的也划分为MM。如果我们说前面的四处修订只是修修补补的话，那么这一改动就有点颠覆性了。我们甚至可以说，与其说是在修订MM 的诊断标准，倒不如说是在修订SMM 的诊断标准。

无症状多发性骨髓瘤（SMM）的危险分层及处理对策

        人们很早就意识到SMM 不是一个均一的病种（2005 年、2010 年、2012 年和2013 年的ASH 年会教育材料中都曾经单独列出一章讨论这个问题）：有的比较惰性；有的则比较侵袭。更重要的是，在新药时代高危SMM 可以从来那度胺（Len）联合地塞米松（Rd 方案）治疗中获益。因此，对高危SMM 患者进行早期识别并进行早治疗具有重要的临床意义。

由SMM 进展成MM的危险因素  

        那么，到底哪些患者最有可能在短期内从SMM 进展成MM 呢？目前来看，骨髓中单克隆浆细胞≥60%、受累血浆游离轻链与未受累游离轻链比值≥100 以及MRI 检查发现大于一个局灶性损害（focal lesion）为三个互相独立的危险因素。具有上述任何一个危险因素，2 年内进展成MM 的概率高达70%甚至95%以上（见表一）。

MDEs：SMM 和MM 新的鉴别标准  

        到这里我们必须介绍一个新的概念，那就是MDEs。在旧的诊断标准中，SMM 和MM 的鉴别主要就是看有没有CRAB 症状（CRAB 分别是高钙血症、肾功能损伤、贫血和骨病四个英文单词第一个字母的组合，代表MM 导致的靶器官损害）。现在新的标准中把具有前面提到的三个高危因素的SMM 划为MM，于是CRAB 被MDEs 取代：MDEs 包括CRAB 或三个高危因素。这样一来，SMM 与MM 的区别主要看有没有MDEs 了。如果用一个简单的数学公式来表示新的MM 诊断标准，那就是：MM=10%克隆性浆细胞+MDEs。

        这样，SMM 的定义也发生了变化，简单说就是刨去了原有标准中那些具有MDEs 的患者。我们再来形象的描述一下SMM 概念的变化（见下图）：如果我们把MGUS 比作是一堆煤炭、MM 是煤炭燃烧起来的熊熊火焰的话，夹在二者之间的SMM 以前人们认为如同其名字一样只是在冒烟还没形成明火，处于一种闷燃状态。但现在，人们认识到，老的SMM 中的确部分患者是这样的，但那些具有MDEs 的患者实际上已经处于燃烧状态，虽然还没有形成明显的火苗，但是已经具有在很短的时间内形成巨大火焰的潜能。这样，新版的诊断标准就把这部分处于“Burn without flame”的患者也纳入了MM 的范畴，同样需要积极治疗。这一点就类似于当年骨髓增生异常综合征（MDS）-RAEB-t 最终被划入急性髓系白血病（AML）一样。

        具有MDEs 的SMM 被归入MM 后，剩下的SMM 也就是新标准中的SMM 是不是都是低危组呢，答案是否定的。正如原文中表三所列，具有其中任何一种因素的都属于高危SMM。此外，原文中还专门提到了SMM的分子生物学分类，这其实也是另一种形式的危险分层。

        以前大家认识到与MGUS 每年大约有1%的患者会进展成MM 相比，老的标准中的SMM 患者整体上大约有10%的患者会进展成MM。但根据新的SMM诊断标准以及危险分层标准，具有高危因素的SMM患者每年进展成MM的比例高达25%；而没有这些因素的低危患者平均下来每年不到5%。因此，我们说把SMM的进行危险分层并区别对待是十分必要的。

SMM 的分层治疗策略  

        在新的诊断标准下，以后SMM 分层的基本的原则如下：对于低危SMM 患者采取类似MGUS一样等待与观察的处理策略：前5 年内每3～4 个月随访一次，以后每半年随访一次。监测指标除了M 蛋白外还需要进行影像学的检查，尤其是在病情发生变化时；而高危SMM则建议每3个月随访一次，也可考虑进入临床试验，对于同时具有多个高危因素着甚至可以考虑按MM一样进行早期治疗。

小结

        综上所述，无论是把具有MDEs 的SMM 归为MM，还是把剩下的SMM 再分出标危、高危组。其本质是为了不漏掉那些可能从含新药的早期治疗中获益的患者、不要人为的把好治的病人等成了不好治的。就像原文作者所言，等到患者出现CRAB 症状的时候，病灶可能往往已经比较广泛了、病人也失去了最佳治疗时机。提高了这部分患者的疗效是为了提高MM 整体上的治愈率。

        此外，我们知道这次MM、SMM诊断标准修订的一个理由是Rd 方案可以使高危SMM 患者获益。那么我们可不可以大胆假设一下：更新一代的免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂以及不断涌现的其他新药如单抗等是不是也可能使高危SMM患者获益呢？我觉得是完全有可能的。到那个时候，也许MM和SMM的定义就又要被修订了。所以，我们今后要做的就是寻找新的标准下的SMM 患者中哪部分患者会在哪些新药的治疗下还能获益，并继续把他们从SMM划出来归到MM中。

来源：《肿瘤医学论坛》