【专题笔谈】抗抑郁药对睡眠的影响及其机制

文章来源：中华精神科杂志2017年2月第50卷第1期

作者：金圭星 师乐 陈斯婧 王岚 卢文婷 陆林

失眠是一种常见的睡眠问题，通常指患者对睡眠时间和（或）质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验。随着社会压力的增大，失眠的发生率越来越高，尤其是抑郁症继发的失眠，它是抑郁症的主要表现之一，如入睡困难、早醒等；长期失眠也会导致抑郁，因此治疗中应仔细辨别。目前临床上治疗失眠的药物主要是镇静催眠药，但长期应用易产生耐受性、依赖性、睡眠结构改变及宿醉效应。尤其是抑郁症伴有失眠或失眠导致抑郁情绪的患者，镇静催眠药不但不能从根本上解决失眠问题，反而会使抑郁症状加重。因此，人们便期望有理想的“安眠药”，起效快，睡眠质量高，安全，无不良反应，无宿醉效应，改善睡眠的同时也能改善情绪。近年来抗抑郁药被越来越多的医生应用于临床治疗原发性失眠或情感障碍伴发失眠的患者。我们将对抗抑郁药对睡眠的影响及其机制进行介绍。

一、抗抑郁药对睡眠质量和结构的影响

睡眠包括非快速眼动（nonrapid eye movement, NREM）期和快速眼动（rapid eye movement, REM）期。NREM又分为浅睡期、轻睡期、中睡期和深睡期4个阶段，其中中睡期和深睡期脑电波呈现同步化慢波，又称为慢波睡眠（slow wave sleep）。NREM维持60~90 min后，转成REM，REM持续时间只有10~15 min，然后又转成NREM，整夜周期性地交替出现NREM和REM 4~6次，直到清醒为止。目前认为抑郁症患者存在睡眠模式紊乱，包括睡眠连续性中断、慢波睡眠减少和REM睡眠参数改变等，且多数研究认为REM密度增加和慢波睡眠减少是抑郁症的生物标志物。

不同抗抑郁药对睡眠有不同的影响，我们将针对三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant,TCAs）、5-HT再摄取抑制药（selective serotonin reuptakeinhibitors,SSRIs）、5-HT受体拮抗药与特异性5-HT再摄取抑制药（serotonin-2 receptor antagonists/reuptake inhibitors,SARIs）、NE和特异性5-HT再摄取抑制剂（norepinephrine and special serotonin antidepressant,NaSSA）等不同种类的抗抑郁药对睡眠的影响进行介绍。

1. TCAs：TCAs通过阻断5-HT和NE再摄取发挥抗抑郁疗效，同时可阻断组胺H1受体产生镇静、嗜睡作用。Goerke等进行的1项包括32名健康男性受试者的随机双盲研究显示，与安慰剂组相比，阿米替林组（75 mg/d）睡眠潜伏期缩短、觉醒次数减少，提示阿米替林具有促进睡眠、增加睡眠连续性的作用，但阿米替林组受试者周期性腿动显著增加。当多塞平<10>时与H1受体有高度亲和性，对5-HT和NE的作用较小，使其选择性地拮抗H1受体，在1~6 mg对失眠有治疗作用，且呈剂量-效应关系。2010年3月美国食品药品监督管理局已批准多塞平片剂（含有3 mg和6 mg的低剂量规格）用于治疗成年人和老年人以睡眠维持障碍为特征的失眠。TCAs中氯米帕明对REM的抑制最强，去甲丙咪嗪和普罗替林也已被证明能增加睡眠潜伏期和觉醒，并降低总睡眠时间。总之，兴奋性的TCAs会加剧失眠，而镇静类或非兴奋性作用的TCAs则能改善睡眠。镇静类的TCAs如阿米替林、去甲替林、多塞平、氯丙咪嗪，在帮助恢复健康睡眠结构方面有积极作用，主要体现在改善睡眠连续性，提高睡眠效率，增加总的睡眠时间，抑制REM睡眠，并延长REM潜伏期。因此，TCAs可短期用于治疗失眠。

2. SSRIs：SSRIs通过抑制突触对5-HT的再摄取，增加细胞外与突触后膜受体相结合的5-HT水平，从而发挥抗抑郁疗效。与TCAs相比，镇静作用较小，部分还有促觉醒作用。有研究显示，SSRIs可以增加入睡后觉醒次数和时间，减少REM睡眠的时间和比例，并延长REM睡眠潜伏期，如帕罗西汀、舍曲林、氟西汀和西酞普兰。其中重要的因素之一为周期性肢体运动指数（periodic limb movementsindex,PLMI）较基线增高。国内1项为期8周的开放性研究结果显示，患者服用舍曲林第1天至第14天时PLMI达最高并趋于稳定，PLMI高者觉醒次数也增加；治疗8周内，舍曲林组患者在治疗第14天时睡眠潜伏期降至正常值范围（<30>），同时深睡眠时间增加、NREM的Ⅲ期比例逐渐增加、睡眠效率提高、REM潜伏期延长，而且上述睡眠参数的改变与抗抑郁疗效相关。可见临床中应用SSRIs也有对睡眠改善的情况。除舍曲林外，帕罗西汀等SSRIs类抗抑郁药改善睡眠作用与抗抑郁、焦虑疗效密切相关。

与上述SSRIs相反的是，氟伏沙明能够改善睡眠，可能与其具有升高褪黑素水平等作用有关。1项小样本（12例抑郁症患者）开放性临床试验显示，氟伏沙明治疗12周后可改善患者睡眠结构和睡眠连续性，延长REM潜伏期，逐渐改善主观睡眠，而睡眠潜伏期在治疗第3周时缩短。

有综述显示，氟西汀可以降低睡眠效率和破坏睡眠连续性，增加觉醒。西酞普兰已被证明能增加REM潜伏期并减少总的REM睡眠时间。艾司西酞普兰似乎是例外。有数据显示，艾司西酞普兰对5-HT转运体的高亲和力可能会改善睡眠结构，但是缺少有效证据。1项研究比较了艾司西酞普兰与其他SSRIs和SNRIs对抑郁症患者情绪和睡眠的作用，结果显示艾司西酞普兰引起失眠的不良事件与其他SSRIs类似，但是低于SNRIs。

总之，除了艾司西酞普兰、氟伏沙明以外，SSRIs对睡眠有损害作用，表现为降低睡眠效率、缩短REM睡眠时间、延长REM睡眠潜伏期，此外，还可能增加觉醒，损害睡眠连续性。鉴于SSRIs可较好地改善抑郁症患者的情绪问题和对睡眠的负性作用，建议抑郁症患者在白天服用，同时不推荐将SSRIs用于治疗非抑郁症的失眠症患者。

3. SARIs：代表药物为曲唑酮，其能阻断5-HT的再摄取，同时其代谢产物氯芬哌嗪（m-chlorophenypipeazine）又具有拮抗5-HT的作用，从而产生抗抑郁、抗焦虑的作用；另一方面其还能选择性阻断H1受体和肾上腺素α受体，尤其是突触前α2受体，产生明显的镇静和催眠作用。目前临床上曲唑酮是治疗失眠的常用处方药。曲唑酮治疗失眠的剂量远低于治疗抑郁症的剂量（50~100 mg/d用于治疗睡眠，150~300 mg/d用于治疗抑郁症）。研究显示曲唑酮能够减少觉醒次数、缩短入睡潜伏期、增加总睡眠时间，在保持正常睡眠结构的同时还可增加深睡眠，从而提高睡眠质量。此外，曲唑酮还可以修复SSRIs类药导致的睡眠紊乱，经常作为SSRIs的辅助治疗。

4. NaSSA：NaSSA的代表药物为米氮平。米氮平的作用机制为阻断突触前NE能神经和5-HT能神经末梢的α2受体，促进5-HT和NE的释放；另外还可以阻断多种类型的5-HT受体（5-HT2A、5-HT2C和5-HT3受体等），从而发挥强效抗抑郁和抗焦虑作用。米氮平的α2拮抗特性可以增加5-HT和NE释放(SNDI，5-HT和NE脱抑制)，同时也可拮抗5-HT2c(以及可能5-HT2A)使NE和DA脱抑制(NDDI)。这些机制使米氮平在发挥其抗抑郁疗效同时，兼有抗焦虑和改善睡眠效果。有研究显示，给予22例抑郁症伴早醒患者米氮平治疗6周后，多导睡眠图监测显示其客观睡眠潜伏期缩短、总睡眠时间增加、睡眠效率及睡眠连续性提高、觉醒次数减少、REM Ⅰ期比例降低、Ⅱ期比例升高、REM次数降低。提示米氮平对抑郁症患者的早醒症状有一定改善，但深睡眠时间并未增加。此外，患者睡眠的改善与其抑郁情绪的恢复并无明显相关性，说明米氮平对睡眠的改善作用并非由抗抑郁作用介导。综上，米氮平可用来治疗伴发睡眠障碍的抑郁症患者，但米氮平会导致体重增加，因此在选择时应综合考虑。

5.其他抗抑郁药：氯胺酮是一种新型的抗抑郁药，可以快速改善抑郁症状，同时对睡眠也有一定影响。研究显示，氯胺酮可以改善患者慢波睡眠，增加总睡眠时间，这与氯胺酮增加脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophicfactor,BDNF）水平有密切关系。

阿戈美拉汀是新型褪黑素受体激动剂的抗抑郁药，可改善抑郁症患者的睡眠效率，调节睡眠节律。褪黑素分泌异常可导致抑郁障碍患者昼夜节律紊乱，如早醒、入睡困难、晚醒、过度睡眠、觉醒时疲劳等，与抑郁症患者情绪低落和认知功能下降密切相关，阿戈美拉汀在这方面可以起到明显的调节作用。目前有学者认为，阿戈美拉汀对伴有抑郁和失眠症状的阿尔茨海默病患者有明显的改善失眠和抑郁症状的作用，同时也在一定程度上改善认知功能。

二、抗抑郁药影响睡眠的作用机制

抗抑郁药主要通过影响脑内5-HT和NE系统发挥抗抑郁作用，但其对睡眠影响的机制目前还未完全阐明，抗抑郁药可能通过改变睡眠的内稳态过程、调节脑内与睡眠-觉醒相关的神经递质水平进而影响睡眠的质量和结构。

1.内稳态：抗抑郁药抑制REM睡眠可能是通过改变神经递质来影响REM的稳态。参与其中的神经环路包括单胺能、γ-氨基丁酸能和谷氨酸能系统等。但是抗抑郁药如何影响REM睡眠稳态的机制还不完全清楚。McCarthy等比较了不同机制抗抑郁药如SSRIs和TCAs对大鼠REM睡眠稳态的影响，结果显示，平均91%的REM睡眠在26~29 h内恢复；帕罗西汀、西酞普兰和丙咪嗪对REM睡眠的抑制作用约为84%、84%和69%；帕罗西汀和西酞普兰诱导的REM抑制并未完全恢复，丙咪嗪对REM的抑制可以完全恢复。目前的研究多数探讨药理和生理诱导REM睡眠丧失的相互作用。抗抑郁药诱导的REM睡眠抑制可能不同于生理诱导的过程。生理诱导的REM睡眠抑制解除后，REM会出现一个反弹。目前研究中SSRIs诱导的REM睡眠减少，并无恢复的征象。Kostyalik等给予大鼠SSRIs后，大鼠在NREM向REM转变时出现觉醒。SSRIs治疗并不减少之前生理诱导的REM剥夺后的恢复，而丙咪嗪可延长NREM的长度，诱导敏化增加，并减少REM的比例。这些影响可能会导致随后恢复期时REM睡眠增加。

2. 神经递质：5-HT作用于中脑的背缝神经核和背侧被盖核/脑桥被盖核的5-HT受体，尤其是5-HT2和5-HT1A，可能是其调节REM睡眠的作用机制之一。5-HT2激动剂和背侧被盖核/脑桥被盖核拮抗剂分别减少和增加REM睡眠，激活背缝神经核上5-HT1A受体会抑制5-HT神经元的代谢率，增加REM睡眠，而背侧被盖核和脑桥被盖核突触后受体激活，会抑制REM的产生。SSRIs用于治疗快速眼动睡眠行为障碍就是由于其对REM的抑制作用。Alberti等研究显示，安非他酮、去甲文拉法辛、度洛西汀、氟西汀、帕罗西汀、瑞波西汀、舍曲林、文拉法辛等引起失眠的比率较安慰剂高。这些药物可影响脑内与睡眠-觉醒过程相关的神经递质的合成和释放，从而诱导失眠的发生。其中，安非他酮对睡眠影响最大，其促进觉醒、抑制睡眠启动的作用机制是通过选择性抑制多巴胺和NE再摄取，激活黑质和腹侧被盖区多巴胺能神经元和α1肾上腺素受体实现的。去甲文拉法辛引起失眠的比率仅次于安非他酮，去甲文拉法辛可增加脑内NE和5-HT能的活性，减少睡眠时间，但关于去甲文拉法辛引发失眠的具体原因尚不清楚。舍曲林引起失眠的比率也较高，可能是舍曲林对纹状体和伏隔核多巴胺激活的作用较弱，从而促进了觉醒。阿戈美拉汀是唯一诱发失眠比安慰剂低的抗抑郁药，可能与其特有的作用机制，即抑制5-HT2C受体和激活褪黑素M1、M2受体有关。艾司西酞普兰引起失眠的比率较其他SSRIs低。艾司西酞普兰对睡眠的影响可能与其高选择性地激活5-HT转运体的特有作用机制有关。此外，度洛西汀和氟西汀诱导失眠的比率也较高，氟西汀具有激活5-HT能系统作用并可增加前额叶皮质多巴胺和去甲肾上腺素水平，进而达到诱发失眠的作用。

关于嗜睡，有11种抗抑郁药引起嗜睡的比率比安慰剂高。以下药物引起嗜睡的发生率依次递减：氟伏沙明、米氮平、瑞波西汀、帕罗西汀、去甲文拉法辛、度洛西汀、文拉法辛、舍曲林、西酞普兰、氟西汀、艾司西酞普兰。关于氟伏沙明，短期应用的第2种常见的不良反应就是嗜睡，这一作用可能与其抑制褪黑素降解有关。值得注意的是，褪黑素水平下降与抑郁情绪和睡眠障碍有关。因此，对褪黑素代谢的影响可能用于治疗抑郁和失眠。关于米氮平引起的嗜睡，可能与其对组胺H1受体的高亲和力有关。瑞波西汀是继米氮平之后第3种引起嗜睡的药物，关于瑞波西汀对睡眠影响的机制目前尚不清楚，仍需进一步研究。

总之，抗抑郁药在治疗时常常会引起失眠和（或）嗜睡，在临床实践中如何使用要根据每例患者的具体需要和反应而定。

三、抗抑郁药治疗睡眠障碍的临床建议

临床使用抗抑郁药治疗睡眠障碍时，要根据每种药物不同的作用特点和睡眠障碍的具体表现进行选择，一般具有镇静催眠作用的抗抑郁药包括米氮平、曲唑酮、多塞平、阿米替林等。

对于以入睡困难为主的患者，可以选择能缩短睡眠潜伏期的药物，如米氮平。米氮平可显著减少睡眠片段化指数，同时提高受试者的睡眠效率和主观睡眠质量评分，从而改善抑郁症患者的睡眠质量。如果患者主观睡眠感缺失，可以选择米氮平或氟西汀治疗，两种药在改善情绪与主观睡眠指标方面无显著性差异。但NE能抗抑郁药对心血管系统有影响，可导致心率增快、血压增高等，因此，临床应用时应避免或减少对心血管疾病患者使用NE能抗抑郁剂，使用过程中注意监测患者心电图和血压等的变化。对于睡眠时间短、睡眠连续性差的患者，可以给予SARIs代表药曲唑酮治疗。曲唑酮可显著增加夜间睡眠时间、减少夜间觉醒次数、缩短入睡潜伏期，并可增加慢波睡眠、调节睡眠结构，对认知功能不会产生明显的不利影响[25]。曲唑酮的不良反应主要为嗜睡、头晕、头痛等，因此在老年人应用过程中应该注意预防跌倒等问题。另外，三环类抗抑郁药如多塞平、阿米替林也可显著减少觉醒次数、缩短入睡潜伏期、增加总睡眠时间，且第2天没有明显的后遗效应，可用于以睡眠维持障碍及早醒为主的睡眠障碍治疗。三环类抗抑郁药的不良反应主要与其抗胆碱能效应有关，表现为口干、便秘、视力模糊及眼内压增高等，在老年患者中容易发生心脏毒性，如体位性低血压、心律失常等，故在临床应用中应关注这些问题。

SSRIs的镇静作用较轻，很少用于改善患者睡眠，抑郁症患者常常在应用SSRIs的同时应用助眠药，抑郁症状改善后停用助眠药，患者仍能保持良好睡眠。某些SSRIs对觉醒有促进作用，建议在早晨服用，避免晚上服药影响患者睡眠。某些SSRIs可影响睡眠，如舍曲林治疗过程中，能观察到周期性肢体运动增加，这种现象可能与舍曲林的剂量有关，尽管舍曲林导致的周期性肢体运动增多尚未达到有意义的临床诊断标准，但是由于周期性肢体运动可以提高觉醒指数，因此临床上应该注意。

抑郁症患者共病失眠时，应结合患者疾病特点和药物的作用机制给出合理的治疗方案，治疗早期改善睡眠可能对急性期抑郁疗效有预测作用，但并不一定要选择对失眠作用较好的抗抑郁药，以免一味地追求治疗失眠而忽视了其他抑郁核心症状的改善；如果具有改善睡眠作用的抗抑郁药恰好适合抑郁患者的疾病特点，则最好使用这类药物进行治疗。

大多数抗抑郁药不具有治疗原发性失眠的适应证，因此多数研究及临床应用均为抑郁症伴有失眠的患者。而抑郁症患者常常伴有焦虑和睡眠障碍，临床上单一使用抗抑郁药治疗较少，多数合并镇静催眠药或者具有镇静作用的抗精神病药，阻碍了抗抑郁药对睡眠结构和功能影响的观察。今后应开展大样本、随机、双盲对照研究，来确定抗抑郁药对睡眠障碍的短期和长期疗效及安全性。另外，抗抑郁药对睡眠影响的机制尚不完全清楚，也需进一步深入探讨。

参考文献（略）