抗抑郁药物的合理选择

 抑郁症是一种慢性反复发作性疾病，它严重妨碍社会和躯体功能，具有较高的自杀率。需要长期服药治疗，因此要求治疗药物副作用较少。传统的三环类抗抑郁药目前已被新型抗抑郁药所取代，近几十年来，抗抑郁药先后经历了单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、三环类抗抑郁剂（TCAS）、五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、以及近年来发展的新型抗抑郁剂，这些药物临床选用时会涉及其临床特点、治疗方案的建立，以及药物经济学等。　龙岩市第一医院急救中心刘晓东

 新型抗抑郁药概述

 1.1 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs） 是最近20年来研究较多的新型抗抑郁药。它们主要是通过抑制中枢5-HT的再摄取，升高突触间隙5?HT水平发挥抗抑郁作用。SSRIs因疗效确切、适应范围广、耐受性安全性好、不良反应少，目前已成为全球广为应用的抗抑郁一线药物。其代表药物主要有氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明等。这类药的首要特点是对胆碱能、组胺能受体作用少或微弱，与这些受体相关的副反应较少，这些药物除抗抑郁外，他们对抑郁症伴随症状的改善也不完全一致。例如：氟西汀对强迫症状、厌食症状改善较好，而对焦虑或失眠等疗效欠佳；Judge等人［1］的多项临床实验结果表明氟西汀在改善抑郁症患者HAMD迟滞因子分方面表现突出，对厌食症状的作用也相对较好，此外，美国食品药品管理局（FDA）单将氟西汀列入了治疗贪食症的药物。帕罗西汀对伴随的焦虑、失眠、躯体化症状、精神运动性迟滞以及认知障碍的改善较明显。舍曲林对5?HT再摄取抑制作用比氟西汀强5倍，对伴随焦虑或激越的患者有较好疗效，老年患者选用更有益，氟伏沙明使用过久会产生依赖性。

目前认为，SSRIs与TCA疗效相等，对各类抑郁都有较好疗效。尽管美国将SSRIs作为治疗抑郁症的第一线用药，但仍有质疑SSRIs对重症或难治性抑郁症的疗效。此时SSRIs合并TCA、锂盐等增效剂治疗或ECT治疗难治性抑郁症可能会有好的疗效，但SSRIs升高TCA血浓度引起的5?HT综合征应引起注意。另外，当首次使用SSRIs治疗无效的患者更换另一种SSRIs时，第二次治疗的疗效也值得注意，临床上已有氟西汀与舍曲林治疗无效互换后疗效较好的报道。五种常用抗抑郁药的比较被称为抗抑郁“五朵金花”的氟西汀、帕罗西汀（Paroxe－tine）、舍曲林（Sertraline）、西酞普兰（Citalopram）、氟伏沙明（Fluvoxamine），是20世纪80年代末出现的一类新型抗抑郁药。它们属于选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），具有共同的药理作用，抑制5－羟色胺突触前膜的再摄取，进而提高突触间隙的5－羟色胺浓度，达到抗抑郁作用。由于这些特点，SSRIs在保持了经典抗抑郁药疗效的同时，显著减少了由于作用于其他受体所出现的不良反应。临床研究和应用证实，SSRIs对于重症抑郁的疗效与经典的三环类抗抑郁剂相当，起效时间也差异不大，一般需要2～3周左右，但药理作用上的高度选择性，使不良反应相对较少，尤其是抗胆碱能不良反应、对心血管功能的影响、困倦和疲劳、体重增加等不良反应显著减少，而且临床应用的安全范围较三环类药物显著加大。同时，此类药物用法多简单，服用方便，不需监测血药浓度，不需逐渐加量，尤其适合于抑郁症病人的门诊治疗。　　

五种药物的化学结构差异较大，帕罗西汀和舍曲林是单体异构体，氟西汀和西酞普兰为消旋体，氟伏沙明无光学活性。不同的药物对5－羟色胺的选择性和抑制强度有区别，在对5－羟色胺回收的抑制强度上，舍曲林、帕罗西汀和西酞普兰较强。对受体作用的选择性是导致治疗中产生副反应的原因，如与肾上腺素能受体作用，会影响心血管系统功能；与胆碱能受体结合，产生抗胆碱能反应，导致口干、便秘、青光眼加重；与组胺受体结合，引起嗜睡和肥胖等。五种药物中，西酞普兰对这些受体的亲和力最低，舍曲林、氟西汀和帕罗西汀对受体的影响较大，副反应相对较多。　　

SSRIs主要经胃肠吸收，它们均在肝脏代谢，氟西汀、舍曲林、西酞普兰在体内可以代谢生成具有一定药理活性的代谢产物，其他两种则否。尽管各种SSRIs的起效时间无明显区别，但半衰期最长的氟西汀比较适合于用做维持治疗和预防复发，该药不会因漏服1～2次而导致病情波动。对于双相情感障碍抑郁状态的病人来说，采用半衰期较短的SSRIs较好，一旦抑郁状态控制，可尽早换用锂盐进行维持治疗和预防复发。　　

一般来说，SSRIs类药物的抗焦虑及镇静作用较弱，对伴有严重焦虑和失眠的病人，应当合并使用抗焦虑药。SSRIs不能与单胺氧化酶抑制剂合用，以免导致5－羟色胺综合征，需用单胺氧化酶抑制剂时，至少应停用SSRIs1～2周。SSRIs的主要不良反应是胃肠道功能紊乱，部分病人有失眠、焦虑、性功能障碍，一般不影响治疗。　　对于上述5种不同的药物，应根据病情、药理作用的不同加以选用，合理使用，趋利避害，坚持用药个体化原则，避免盲目用药。　　

1.2 选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI） 万拉法新是其主要代表药物。具有5?HT和NE再摄取抑制的双重作用，抗抑郁作用的机制与TCA相似。对DA抑制作用轻微使其成为一类新型抗抑郁药，万拉法新总体的临床疗效与TCA和SSRI等药物相当。近年来国内外研究表明，其特点是起效快，可能与脑内的脑白质β?肾上腺受体有关；临床对比研究显示75 mg/d~225 mg/d疗效至少与TCA、氟西汀等疗效相等，由于没有胆碱能、组胺能、肾上腺素能及抑制单胺氧化酶的作用，因此不引起这些受体介导的副反应。副作用有轻微的恶心、盗汗、嗜睡、头昏，该药安全性高，耐受性好，当一般剂量疗效不好时可以通过增加剂量提高疗效，对难治性抑郁症的疗效较好。据文献报道，高于200 mg/d的剂量对重度或难治性抑郁症可获较好的疗效，甚至比40 mg/d帕罗西汀疗效更优。　　

1.3 可逆性单胺氧化酶抑制剂（RIMAS） 其代表药物吗氯贝胺。它通过选择性抑制和可逆性抑制单胺氧化酶A，升高了突触间隙NE和5-HT浓度起作用，对其他部位如胃肠道黏膜和肝脏中MAO-A的抑制作用轻微而短暂，故奶酪增压效应明显减少，也不产生明显的肝脏毒性，同时因为缺乏胆碱能受体阻滞作用，几乎没有抗胆碱能副作用。目前为止没有对造血功能及心血管功能有毒性作用的报告。药物相互作用中，已经证实与丁螺环酮、抗高血压药、催眠药、避孕药等可以合用，有较好的耐受性，但与西咪替丁、布洛芬联用时剂量需减少，不宜与杜冷丁、美沙芬等联用。临床应用中，认为100 mg/d~600 mg/d有良好的量效关系，可以通过增加药物剂量来提高疗效。文献报道对各型抑郁症均有较好疗效，其抗抑郁作用主要是激活作用，并且起效时间早于TCAS。　　

1.4 去甲肾上腺素能和特异性5-HT受体拮抗剂（NASSA） 米氮平是代表药物。它是一种强效的选择性突触前肾上腺受体拮抗剂，它通过NA细胞激活及增加NA释放来NA能神经传导。米氮平能通过阻断NA能神经元上的α2?肾上腺素受体而加强NA的释放。随机双盲对照研究证实它与TCAS疗效相等，一项米氮平与帕罗西汀比较的6周试验，表明米氮平在抗抑郁、焦虑方面能更快起效，有人认为在6周治疗中其总体疗效优于氟西汀和帕罗西汀，可能起效比SSRIs快。其二，由于米氮平对5?HT2及5?HT3受体有较强的拮抗作用，可促进睡眠和抑制焦虑和恶心反应，对M、DA受体没有阻滞作用，因此无胆碱能阻滞多巴胺的副作用。Carpenter等20例DSM?Ⅳ诊断为重型抑郁、经正规抗抑郁治疗至少4周无效的患者给予米氮平（15 mg/d~30 mg/d）治疗，结果4周时11例有效，6例无效，3例由于副作用而停药。可见米氮平对难治性抑郁症有一定疗效，米氮平没有显著的心血管副作用，也不影响肝细胞色素P450系统，这提示米氮平与其他药物合用不会有药物相互作用。

1.5 新型三环类抗抑郁药 代表药物噻奈普汀。是80年代上市的新型三环类抗抑郁药，它与SSRIs再摄取作用相反，主要是通过增加突触前膜5?HT再摄取而发挥作用。保持了三环类抗抑郁药的疗效，与氟西汀的疗效和安全性相等。对单相、双相复发性及重症抑郁症均有较好疗效，且对慢性酒精中毒和戒酒后出现的抑郁也有效。尤其是使用于老年患者及共存焦虑、躯体化症状者，而且具有不引起镇静的抗焦虑效果。副反应少，可见头晕、口干、胃肠不适等。　　

1.6 其他非典型抗抑郁药 目前，以5-HT拮抗和回收抑制剂（SARI）的奈发唑酮，有抗抑郁、抗焦虑的双重作用，在改善激越、睡眠障碍、自杀及性功能障碍方面有优势，但由于有较强的镇静作用，部分限制了该药的实用性和患者的依从性，并且有潜在的肝损害的危险。安非他酮是神经元摄取5-HT和NE弱阻断剂，有轻微抑制神经元对DA的再身躯的作用，对难以耐受抗胆碱能方面副作用以及进食和睡眠过多的患者较为适用，但可能导致激越、癫痫、幻觉等精神病症状的副作用。路优泰是圣.约翰草（St.John\\' Wort,SWJ）的提取物，对5-HT、NE、DA的再摄取有抑制作用，而且对这三种递质的作用较为均衡，疗效与TCAS、SSRIs相等，不良反应较少。　　2 抑郁症治疗中的药物经济学　　目前，全世界，抑郁症对患者家属和社会的医疗费用的负担和生活质量的影响逐步增加，其花费可与癌症、爱滋病和心脑血管病等严重疾病相比。虽然它没有其他慢性疾病那样巨大的花费，但大部分耗费是间接的，包括旷工和工作效率低下导致的生产效率丧失，另外多次复发及周期循环会导致其长期社会损害和沉重的经济负担。严重的经济困难又会导致治疗的不足，国外回顾性的研究表明，抑郁症患者应用SSRIs治疗，整个治疗费用与应用TCAS的费用相似，虽然SSRIs花费高，而TCAS的费用不低主要是来自其他医疗服务支出而不是抗抑郁治疗的费用。治疗显示，最初选择较便宜的抗抑郁剂可能会更多的支出其他医疗费用，因此，医疗费用支出总数应考虑直接和间接成本，单单集中于药费的研究明显欠妥。总之，不仅仅考虑对药物支出的研究而应该注意总的医疗成本的支出。　　3 抗抑郁药物的选择标准　　抑郁症治疗的用药标准应考虑有效性、安全性、耐受性、现实社会能力和经济价值。而目前在抗抑郁剂中SSRIs已成为抗抑郁的一线用药，对伴有焦虑的抑郁症患者选用帕罗西汀较好，对有合并其他躯体疾病以及老年抑郁症患者则西酞普兰较为适宜；万拉法新因其起效快、对严重抑郁症的疗效比SSRIs好，可以使用于重型抑郁症，但对伴有高血压的患者有潜在恶化高血压的危险；米氮平是双重NE和5?HT作用机制的抗抑郁药，对重度抑郁和焦虑、激越和睡眠障碍的患者，比作用于单一递质的药更有效；而对肥胖的抑郁症患者选用安非他酮可以抑制食欲减轻体重，但对其他患者则是缺点；吗氯贝胺对SSRIs治疗无效的抑郁症仍然有效。抗抑郁药物的副作用及处理近年来抗抑郁药在临床的应用越来越广泛，不仅应用于抑郁症的治疗，还应用于某些功能性疾病如功能性腹泻、肠易激综合症，以及各类器质性疾病合并焦虑抑郁症状的治疗，效果良好，可有效改善病情，受到临床医生及患者的欢迎。　　然而，我们应当看到，抗抑郁药与临床上的大多数药物一样，既有良好的治疗作用，又有一些不可忽视的副作用，如果不了解，未能加以防范，就有可能引起这样那样的诸多不良反应，干扰治疗过程与影响治疗效果。因此，我们有必要了解这些副作用，提高警惕，加以防范，以使用药更加科学合理与安全有效。　　目前用于临床的抗抑郁药种类较多，包括三环类、四环类、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂等4类药物，各自有不同的副作用，并有某些共同的不良反应，以下分别简介这些副作用与不良反应。　　不同类抗抑郁药的副作用　　三环类抗抑郁药：常用药物是阿米替林、多虑平等。为拮抗抑郁症的首选抗抑郁药，具有改善情绪、缓解焦虑、促进睡眠和食欲及提高活动能力的药理作用，适用范围广。常见副作用主要是服药后可能产生嗜睡、视物模糊、便秘及尿潴留等副作用。临床禁忌用于青光眼及前列腺肥大患者，老年人及有心脏病史的患者也要谨慎使用。　　四环类抗抑郁药：常用药物是盐酸马普替林(路滴美)、米塞林等。该类药物的作用特点与临床应用与三环类抗抑郁药相似。常见副作用主要是服药后可能产生嗜睡、口干、便秘、头晕、震颤、心动过速、皮肤过敏等。过量可致嗜睡、烦躁、共济失调、惊厥、木僵、昏迷、心律失常、低血压及呼吸抑制等严重不良反应。临床禁忌用于孕妇、青光眼、心脏病、前列腺肥大患者，严重肝肾功能不全患者应当谨慎使用。　　单胺氧化酶抑制剂：常用药物是吗氯贝胺等。该类药物为最早的抗抑郁药，目前作为二线药物使用，主要用于患者对其他抗抑郁药效果差时。常见副作用主要是服药后可能产生高血压，严重者可引发高血压危象。故而应绝对禁忌用于高血压患者，此外，青光眼、心脏病和前列腺肥大患者也要禁忌使用，老年患者则应谨慎使用。　　选择性5-羟色胺重摄取抑制剂：常用药物是氟西汀。该类药物为当前的首选抗抑郁药之一，疗效高，不良反应少，主要用于中重度抑郁症的治疗，常见副作用主要是服药后可能产生恶心、头痛、嗜睡、失眠、偶尔有引发鼻出血、皮下出血或大便出血的危险，个别患者还可能产生皮疹、性功能减退等副作用。故对有出血倾向的患者应禁忌使用，哺乳期妇女应谨慎使用。　　抗抑郁药物的共同不良反应　　这是一种罕见但具潜在危险的共同不良反应，称作5-羟色胺综合症。该综合症的临床表现为高热、肌张力增高(呈现肌阵挛、震颤、肌肉强直及腱反射亢进等现象)、精神障碍(呈现激动不安、意识模糊、躁狂、癫痫发作等现象)及自主神经功能障碍(呈现高血压、体位性低血压、心动过速、多汗等现象)。一旦某种抗抑郁药出现这类综合症，就应及时调换药物，不可继续再用原来药物。抗抑郁药中由于化学结构不同，分类不同，各自的副作用也不相同。 由于单胺氧化酶抑制剂目前应用较少，下面仅重点介绍三环及四环类抗抑郁药的副作用及处理方法，二者的副作用大体相似。

(1)抗胆碱能副作用：较轻、有口干(多虑平引起口干较重)、视力模糊、排尿困难(男性、老年人尤重)、便秘、轻度震颤及心动过速等。往往在治疗后很快出现，2周一3周后症状减轻。症状轻微，可以耐受的话，不必进行处理。症状较重时，可对症处理。如口干，可服用舒雅乐，25毫克，口服，每日2次～3次；口含话梅等也有利于唾液分泌；视力模糊者千万不可去配戴眼镜，停药后视力可以恢复；排尿困难时应减药；便秘时，可服用通便灵，每日一次，0.5克或1.0克即可，也可服用麻仁润肠丸或麻仁滋脾丸，饮用番泻叶等。

(2)对心脏的副作用：主要是引起直立性低血压，心动过速。一般较轻时，可以耐受，不必处理，有的病人比较敏感，精神紧张，或者原来有心脑血管疾病的老年人，应密切观察心率及心电图改变，如一旦发现心电图改变，心律紊乱时，应立即停药，防止发生意外。一般停药后很快恢复，如有严重改变，应立即至内科抢救，避免发生猝死。

(3)神经系统的副作用：过度镇静，如发生嗜睡、无力等。少数病人震颤由轻至重，发生抽搐，甚至癫病发作、脑电图改变。 少数与催眠药合用时，特别是老年人可能发生意识障碍，产生幻觉等症状，大剂量丙咪嗪产生幻视者不少见，应减药或停药。

(4)内分泌及营养代谢方面的副作用：较长期服用后可使体重增加、性功能障碍、闭经、男女均可引起乳房肿胀，甚至泌乳现象。可不必处理，减药及停药后自行好转。

(5)其他：单独应用三环类抗抑郁药治疗观相情感障碍的抑郁相时，可诱发躁狂发作。应密切观察病情变化，一旦发生躁狂相，应立即合并应用碳酸钾治疗躁狂。在治疗精神分裂症性抑郁时，也有时会使精神病性症状活跃起来，因此，要合并应用抗精神病药治疗。 三环类抗抑郁药也可以引起肝功能异常，严重时引起胆汁郁积性黄疽，应定期测查肝功能，合并应用保肝药。 少数可引起粒细胞缺乏症，应定期测查白细胞及分类，发现粒细胞减少时，应立即停药，给予升白细胞药物，如利血升、升白能等。，也可发生皮肤过敏反应、皮疹，严重时发生剥脱性皮炎，轻症时可加用扑尔敏等抗过敏药物，重症者应立即停药，到皮科抢救。 过量或急性中毒：服用过量的三环类抗抑郁药的急性中毒有命危险。一般如服丙咪嗪或阿米替林50片，就有可能致死，尤其老人或儿童。对于抑郁症病人来说，自杀作为一个重要的症状存事在，因此如果不保管好药物，是最方便的自杀方法。所以必须由家属妥善保管好药物。一般急性中毒症状于服药后2小时～3小时即可出现，24小时一48小时达高峰，因此，抢救要及时，要立即送至医院抢救。目前尚无特殊的对抗药物，只能采用对症处理，如及早清除毒物，进行监护等。而预防发生服药自杀，是至关重要的。