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微卫星（Microsatellite,MS）：是指分布在人类基因组中的简单重复序列（1-6碱基，重复次数5-50次）。其长度由重复单位的拷贝数决定，是一类呈高度多态性的遗传标记，可用于遗传性疾病的连锁分析和基因诊断。 微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI）, 是指由于在DNA复制时插入或缺失突变引起的MS序列长度改变的现象。 错配修复(MMR)基因是生物进化的保卫者，具有修复DNA碱基错配的功能。可以维持基因组的稳定性和降低自发性突变。目前已发现人类的MMR系统含有9个错配修复基因，其中以MLH1和MSH2功能最为重要。MMR基因一旦出现问题，基因在复制过程中产生的错误会不断累积起来。而这些基因错误往往就是癌症产生的元凶。 总之：产生MSI主要原因：MMR系统（MLH1、MSH2、》）错配修复功能缺陷（defectiveMMR，dMMR）。 结直肠癌是多种癌基因突变或抑癌基因失活累积导致基因组不稳定的结果，目前基因组不稳定主要有微卫星不稳定（15%）和染色体不稳定（85%）两种途径，如下图所示： MSI在结直肠癌中的分类主要有两种：1、散发性结直肠癌（约占12%），2、林奇综合征（约占3%）。其中散发性结直肠癌与MLH1启动子甲基化有很大关系，并且散发性结直肠癌中有40%-60%的BRAF突变。林奇综合征与胚系MMR基因(hMLHl、hMSH2、hMSH6、hPMS2、hMSH3和hPMSl)突变有关，其中MLHl、MSH2基因最易发生突变，占林奇综合征患者的85％～90％，林奇综合征中无BRAF突变。 林奇综合征，是最常见的遗传性结肠癌，其临床特点是易患有多种癌症，主要是结直肠癌和子宫内膜癌。林奇综合征含有缺陷的错配修复基因。与其相关的主要有四个基因，分别是 MLH1, MSH2, MSH6和 PMS2。癌症的主要特征是微卫星不稳定（MSI，microsatellite instability），即在微卫星重复区域发生串联重复区域的改变。那如何筛查林奇综合征呢，下面给出一个图供参考： 1、多聚酶链反应（PCR）+片段分析法 以正常组织结果作对照，5个单核苷酸重复标志物：BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24和MN-27，其中2个及以上标志物发生改变，该样本为微卫星高不稳定（MSI-H）；只有1个标志物改变，该样本为微卫星低不稳定（MSI-L）； 没有检测到标志物改变，该样本为微卫星稳定（MSS）。 2、免疫组化方法（IHC） 临床上，采用IHC检测4种MMR基因(hMLHl、hMsH2、hMSH6、MS2)的蛋白表达情况来明确是否存在MSI。如果IHC检测结果异常表明至少有一种蛋白没能表达，可能存在相关MMR基因的突变。若IHC检测发现MLHl蛋白未能正常表达的情况，往往还需要BRAF基因突变检测或MLHl甲基化检测来明确是遗传性胚系来源还是散发性来源的MSI结直肠癌。 IHC检测MSI具有很好的敏感性(大于90％)和特异性(100％)，假阴性率5％～10％，具有简单、快速、花费低的特点。临床上经常联合使用IHC技术和PCR技术检测MSI，且两者之间存在很好的相关性。 1、参与林奇综合征筛查：2016年NCCN指南建议：被诊断为结直肠癌的年龄小于70岁的患者70岁以上但满足Bethesda标准都应该检测MSI或者MMR确认是否是林奇综合征，并且在MLH1型的存在BRAFV600E突变的患者可以排除林奇综合征。 2、预后评估分析：MSI-H 的结直肠II 期患者往往预后良好， 5年OS率和PFS率显著高于MSI-L和MSS患者；如果 MSS伴有BRAF突变，则预后差。 3、药物获益评估
研究显示MMR基因为MSI-H（高度微卫星不稳定）会对顺铂、卡培他滨及5-FU产生耐药性，相反MSI-L、MSS的患者不会产生耐药。 b. 免疫治疗： PD-1单抗治疗对MSI-H的晚期结直肠癌表现出高缓解率，并且其他MSI-H晚期肿瘤（包括子宫内膜癌、胃癌、胆管癌和小肠癌）也对抗PD-1单抗治疗有很好的疗效。发表在医学界最高学术杂志《NEJM》上的一篇研究结果显示：MSI阳性的实体瘤患者，接受PD-1单抗治疗有效率是40%，20周的无疾病进展生存率是78%；而MSI阴性的患者，有效率是0%，20周的无疾病进展生存率11%。 2017年5月23日，美国FDA宣布：加速批准PD-1抗体pembrolizumab（商品名：Keytruda）用于确定有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷（dMMR）的转移性实体肿瘤患者——这是FDA首次批准不以肿瘤部位为参考，仅依靠生物标志物进行治疗选择的药物。 |
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