MicroRNA与高血压病

摘要： MicroRNA 在高血压病的发生发展中起到重要的作用，包括对肾素血管紧张素醛固酮系统的过激反应，血管内皮的功能紊乱，血管平滑肌的影响，而维持和恢复靶器官中相应 miRNA 的稳定表达可能成为高血压病治疗的一个新靶点。miRNA的调控过程的阐明和特定miRNA在高血压的靶点的明确将是一项非常有价值，非常激动人心的研究。可能将高血压的治疗方法引领向新的高度。回顾miRNA与高血压病的发病机制，以及miRNA作为生物标志物以及治疗靶点的研究，为今后的研究提供重要借鉴是非常必要的。
　　关键词： miRNA；高血压；发病机制；治疗
　　[收稿日期] 2013-06-16
　　[基金项目] 国家自然科学基金项目（90209011）
　　[通信作者] 王阶，主任医师，教授，Tel：[phone]， E-mail：[e-mail]
　　MicroRNA在高血压病的发生发展中起到重要的作用，包括对肾素血管紧张素醛固酮系统的过激反应，血管内皮的功能紊乱，血管平滑肌的影响，而维持和恢复靶器官中相应miRNA的稳定表达可能成为高血压病治疗的一个新靶点。 miRNA的调控过程的阐明和特定miRNA在高血压的靶点的明确将是一项很有价值的研究，可能将高血压的治疗方法引领向新的高度。
　　1 MicroRNA概述
　　MicroRNA（miRNA）是一类高度保守的非编码小分子RNA，由约22个核苷酸构成。通过对mRNA进行切割或抑制翻译，促进mRNA降解或抑制其转录发挥蛋白水平的调节功能，从而参与许多重要的生物进程。
　　MiRNAs的合成，是从RNA聚合酶Ⅱ转录生成原始MiRNAs （pri-miRNAs）开始的。Pri-miRNAs通过由核内的RNA内切酶Ⅱ（RNAse-Ⅱ）Drosha，切下一个长约65～75个核苷酸的茎袢结构，形成miRNAs前体（pre-miRNAs）。Pre-miRNAs由Ran-GTP/Exportin 5从细胞核转运到细胞质。在细胞质中，pre-miRNAs由RNA内切酶Dicer进行第二阶段裂解，生成一种含2个3′袢状结构的小片段双链 miRNA 复合体。多数学者认为，这些双链miRNA 产物很快被一种尚未明确的解旋酶松解，成为成熟的miRNA单链，并结合到RNA介导的沉默子复合体 （RISC）中，从而发挥作用[1-2]。
　　目前已发现了一些MiRNAs的生物学特性，其在发育和组织分化中起重要作用。在血管平滑肌（vascular smooth muscle， VSM）中，Cre-Lox介导的Dicer基因删除可导致第16～17天胚胎平滑肌细胞增殖和分化减少，从而导致胚胎死亡。突变体胚胎表现出血管壁较薄，收缩功能受损和易出血[3]。MiRNA-21可降低VSM的增生，而增加其凋亡。其在退行性变化血管细胞中的表达水平远高于新鲜血管细胞，说明其有调控细胞生长凋亡的作用。在哺乳动物中发现 miRNA 通过控制肿瘤蛋白编码基因和癌基因的表达，参与实体瘤的形成，并且影响它们的进展和消退[4]。据推测，人类基因组中约30%基因受miRNA调节 。同一种 miRNA可能同时参与100多个基因的表达调节，而同一基因的表达可能同时受多种 miRNA调节。目前为止，约有300多个哺乳动物miRNA已被证实，但只有极少miRNA的作用靶点被确定，阻碍了以miRNA为基础调解网络的认识[5]。研究高血压病与miRNA的关系，为高血压病的诊断提供了新的作用靶点，也为高血压的治疗提供了新思路，是高血压病研究的趋势之一。
　　2 MiRNA与高血压
　　2.1 MiRNA与高血压发病机制 高血压病是一个复杂的，多因素影响的疾病[6]。基因易感性和环境因素都影响它的发展。其发病机制牵涉到以下几个方面：肾素血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin aldosterone system，RAAS）的过激反应，血管内皮的功能紊乱，血管平滑肌（vascular smooth muscle，VSM）及心脏肥厚，损坏的血小板功能，新生血管的改变等。近几年研究显示，miRNA参与高血压的发生、发展和结局。
　　研究发现，miRNA-122 L-精氨酸转运体 1（SLC7A1） 基因的3′端非翻译区 （3′-untranslated region，3′UTR）有3～4个潜在结合位点。而SLC7A1参与内皮功能紊乱，L-精氨酸和NO代谢水平下降以及原发性高血压的发生。当3′URT 与miRNA结合，就可能引起基因表达的抑制，导致SLC7A1的水平下降和内皮功能紊乱[7]。其中，血管内皮的功能紊乱可以从几个方面导致高血压的发生和发展。在高血压状态，长期应对管腔内的高压会导致内皮细胞的活动，炎症和促凝介质的释放，嗜中性粒细胞和血小板的黏附。且内皮的功能紊乱与器官损坏和高血压患者的临床诊断关系更为密切。另外，miRNA-122对于高血压患者更可能发挥作用，但临床的关联性仍需要进一步的研究证实[8]。MiR-221和miR-222直接影响了c-Kit基因的表达和其受体干细胞因子的血管生成特性。MiR-222和c-Kit的作用更像是一个复杂回路的一部分来控制内皮细胞形成新生毛细血管的能力[9]。血压在很大程度上是由于血管张力维持的，而血管张力却主要由VSM决定。管腔大小、血管平滑肌厚度及收缩性的变化对血管张力起很大作用。VSM是参与动脉内膜增生最重要的细胞成分。正常成年个体中的VSM为分化表型，主要位于中膜，但在各种损伤因素刺激下可转化为未分化表型，细胞大量增殖并迁移至内膜层，导致内膜增生和管腔狭窄。高血压可促进内膜增生和VSM表型转化这一病理变化。以往的研究[10-11]对miR-145的作用阐述较为明确。MiR-145能直接控制平滑肌的增殖、凋亡，而miR-145和miR-143可以一同调节VSM的静态与增殖表型。在病理状态下，如外伤或动脉粥样硬化中，其往往被抑制表达，使VSM分化减少。MiR-145可能是调控这一过程的关键分子。其表达水平随高血压病程进展而进行性下降，说明miR-145可能参与了高血压性动脉病变的病理过程。更进一步的实验发现miR-145水平对SHR-VSM的表型转化起到重要的抑制作用，高血压时持续降低的miR-145水平可能是导致VSM表型转化，进而促进动脉内膜增生。缺少miR-143和miR-145的大鼠可以存活，在平滑肌分化上也没有显示出显著异常。而由于减少了血管张力，血压有显著下降。但在应对内皮损伤的新生内膜生成的能力被大大降低，很可能由于肌动蛋白应力纤维的紊乱和减少的SMCs的移动性。这些反常显示了miR-143 and miR-145对于SRF的活动性和肌动蛋白动力学的调节[12]。let-7d对于癌症的机制和治疗有较多的研究，而现在发现其对心血管系统也有较大的影响，实验发现上调细胞内 let-7d 表达水平能抑制血管平滑肌细胞的增殖能力，另外其可能对心血管系统的生长有重要作用[13]。有研究[14-15]发现miR-24，miR-26a以及miR-146 等可直接诱导血管平滑肌增殖，并且参与血小板衍生生长因子、骨形成蛋白等促增殖因子引起的细胞增殖。 　　RAAS通过影响心脏收缩力，血管阻力和血容量在血压调节有其重要的作用。RAAS的过激反应是高血压的主要病理因素。血管紧张素Ⅱ是一种血管收缩肽，在高血压内皮损伤时，会通过平滑肌细胞和心肌细胞的蛋白激酶C诱导细胞生长。血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensin II receptor type 1，AGTR1）是血管紧张素Ⅱ最重要的受体。有几种 miRNA已经证明与RAAS有所关联。MiR-155在21号染色体上。21号染色体如若三体化，往往出现血压降低。同卵双胞胎的分析发现，在21号三体的患者中，AGTR1蛋白的表达水平被降低，miR-155水平会上调[16]。说明miR-155可通过对21号染色体的调控影响血压的水平，且miR-155与血压呈显著负相关。另一个研究也对其进行了证实。成年自发性高血压大鼠主动脉中 miR-1，miR-155，miR-208 的表达与血压呈负相关，提示它们可能参与高血压的发生和发展。其中miR-155可作用于AT1R基因，抑制hAT1RNA的表达。而此种表达还可以通过生理刺激进行调节[17]。另一方面，miR-155显著地降低了血管紧张素Ⅱ诱导的细胞外信号相关激酶的活动，也能减少血管紧张素Ⅱ受体的表达。进一步研究发现，位于血管紧张素Ⅱ受体（AT1R）基因 miRNA-155 结合位点下游的SNP（rs5186） 导致 miR-155 的结合受体影响，从而增加患高血压病的风险。其靶点在人AGTR1的3′UTR上，包含单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）[18]。但miR-155只降低AGTR1的正常基因。
　　SMILE（the study of myocardial infarctions leiden）研究了RAAS基因miRNA位点上的SNP和动脉血压以及心肌肥厚的关联[19]。在8个RAAS基因上的10个SNP已被确认。4个SNP，坐落在精氨酸抗利尿激素1A受体（arginine vasopressin 1A receptor，AVPR1A），B2R以及TBXA2R基因上，与血压的变化相关联。AVPR1A的一个稀有同位基因与升高血压相关联。另外一个NR3C2的同位基因与小于50岁男人的心肌梗塞相关。盐皮质受体基因NR3C2是一个配体依赖性转录因子，可以调节水和离子转运蛋白的表达，通过促进肾储留，集中调节交感神经血容量和食盐欲来调节血压[20]。miRNA在翻译调控NR3C2中也发挥了一定作用[21]。MiR-124和 miR-135a能在不影响mRNA水平的基础上独立地抑制NR3C2的翻译。学者推测miR-124和 miR-135a有可能导致RAAS的调整和血压的调节[22]。
　　有学者[23]观察自发性高血压大鼠（spontaneously hypertensive rat，SHR）肥厚左室心肌组织微小RNA-1（miR-1）、缝隙连接蛋白43（Connexin 43，Cx43）表达的变化及其关系，发现随着SHR的收缩压、舒张压升高，左室质量指数及心肌细胞横径均明显增大；miR-1表达水平明显升高，以及Cx43蛋白表达水平降低。LVH组大鼠左室心肌组织miR-1与Cx43蛋白的表达水平呈显著负相关。说明miR-1不仅与血压相关，与心室肥厚的形成以及心律失常也有联系。
　　2.2 MiRNA 作为高血压病的生物标志物 最新的研究证实由人类相关组织产生的miRNAs进入循环的血液后，可以在血浆中被测到。在人类血浆中的miRNA以一种相当稳定的形式存在，即使内生的核糖核酸酶也不能影响它[24]。研究表明了血液循环中的miRNA可作为高血压的潜在生物标志物。
　　国内已有学者开始了miRNA生物标志物的筛选研究，探索了miRNA作为高血压生物标记的能力[25]。用miRNA 芯片检测方法对高血压患者进行了miRNA筛选。研究比较了来自13例高血压患者和5例健康志愿者的miRNA血清样本的表达，发现有27个miRNA有差异表达。其中9个表达水平有所上升，18个有所下降。通过定量分析比较，选出差异较明显的miRNA，包括miR-296-5p，let-7e，人巨细胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）编码的miRNA-HCMV-miR-UL112。为了进一步确定，增加为24个高血压患者与22个健康志愿者，比较血清样本后发现：高血压患者的HCMV-miR-UL112，let-7e的表达水平约为健康志愿者的2倍，而miR-296-5p水平则为健康组的1/2。扩大样本量为127个高血压患者和67个健康志愿者后，结果相似，且无性别差异。并且研究发现，干扰素调节因子1（interferon regulatory factor 1，IRF-1）是HCMV-miR-UL112的直接靶点。与正常组比较，高血压组有更高的HCMV血清阳性和滴度。
　　2.3 MiRNA 作为高血压病的治疗靶点 MiRNA的异常经常导致正常细胞功能的损坏以及疾病的发展，所以通过对miRNA的调节，可以发挥其潜在的治疗功能。MiR-130a具有直接促进血管平滑肌细胞增殖的作用。研究[26]发现，AngⅡ在引起增殖的同时，可促进miR-130a的表达，该作用具有时间依赖性和剂量依赖性。所以，miR-130a是一种新的促增殖因子，可能在介导血管重构形成中起重要作用。而临床试验中也得到验证，发现高血压患者中miR-130a的含量与对照组有显著差异，而miR-130a抑制剂能显著抑制AngⅡ的促增殖作用[27]。
　　有学者[28]对SHR的miRNA-1进一步观察，并研究内向整流钾通道211 （in-ward rectifier K channel，Kir211）蛋白表达。Kir211功能的降低可产生电重构，并使末期复极化电流强度减小，心肌细胞动作电位的时程和QT间期延长及静息状态时K 的电导性减少，心律失常发生的风险明显增大。由尾静脉注射miRNA-1抑制剂的SHR， miRNA-1基因沉默后，左心室心肌miRNA-1表达水平降低，Kir211蛋白表达水平增高。说明抑制miRNA-1表达能使SHR肥厚左心室心肌组织Kir211蛋白水平升高。miRNA-1抑制剂可使减缓高血压心室肥厚，并降低心律失常风险。 　　MiR-24在心脏内皮细胞中含量丰富。由缺氧介导miR-24的上调能修复内皮功能，降低毛细血管密度。miR-24敲除因子，化学上以miRNA为靶点，修饰寡核苷酸，对于治疗有所改善[29]。MiR-24诱导内皮细胞凋亡，阻止基底膜血管网形成，并抑制细胞内皮肉芽组织的形成。通过生物信息学预测和荧光素酶报告基因检测验证，这些作用是通过靶向血管内皮细胞的转录因子GATA2 和PAK4（the p21-activated kinase）介导的。MiR-24敲除因子通过抑制内皮细胞凋亡，从而保护心脏功能。
　　3 展望
　　MiRNA是近年来新的研究热点，几乎参与各种生物学功能（从细胞分化、增殖和凋亡到病理生理状态）。miRNA的调控过程的阐明和特定miRNA在高血压的靶点的明确将是一项非常有价值，非常激动人心的研究。可能将高血压的治疗方法引领向新的高度。
　　高血压是一种复杂的疾病，发生发展受遗传和环境因素的综合影响[30]。血压由心血管系统严格调控，并受到多种因素的影响，包括各种神经激素、心脏、肾脏和血管机制之间的相互作用[31]。但其在分子水平发生发展的很多方面仍然是未知的。近几年的研究显示，miRNA参与调节的各个环节。对与血管内皮功能紊乱的相关miRNA包括miR-1，miR-145，miR-122，miR-221，miR-222等。参与VSM调节的miRNA较多，包括研究较丰富的miR-145以及let-7d，miR-24， miR-26a， miR-146。RAAS也调节血压较重要的系统之一。MiR-1，miR-155和miR-208是影响RAAS的重要miRNA。学者就miRNA的的作用从不同角度进行了研究。而识别miRNA的靶标以及了解miRNA-mRNA之间的相互作用是阐明miRNA作用机制的关键点。
　　某些miRNA的表达标记与人类疾病有关，其在循环系统中很稳定，可被定性检测和定量测定，这使得它们可作为临床上诊断人类心脏疾病的标志物。国内学者对高血压的可能相关miRNA进行筛选，发现HCMV-miR-UL112，miR-296-5p和let-7e极具高血压生物标志物的潜质。这是针对HCMV-miR-UL112与高血压关系的首次报道，也是首次发现了病毒感染与高血压病的关系的研究。此研究提示了病毒感染是高血压的可能重要原因，这一新的理念可能为高血压新的预防和治疗手段的拓展提供重要线索。但这只是一个开端，只有基于大样本、多种族病人的多中心研究，对于样本处理和RNA提取使用标准流程，会告诉研究者是否miRNAs能成为高血压生物标志物。
　　学者基于miRNA的作用靶点及机制，做了相应miRNA的敲除。MiR-130a抑制剂，miRNA-1抑制剂，miR-24敲除因子在动物实验中有一定的治疗作用。但将其真正应用于人类仍需要大量的试验研究。随着技术的发展进步，miRNA可被很容易地操控和合成，使用miRNA作为药理学制剂，这可能为高血压的治疗提供机会。
　　MiRNA在细胞分化，生物发育及疾病发生发展过程中发挥巨大作用，miRNA与人体的正常生理过程、病理机制密切相关，其在生物学中起着类似于“总开关”的作用。而现在越来越多的证据表明中医药治疗高血压病具有全面改善症状[32-36]、标本同治[37-38]以及减少并发症的优势与作用[39-42]。因此，笔者认为中医药可能对于疾病的miRNA调控网络具有一定的干预影响，但是中医药对于高血压病miRNA的影响尚不清楚，这方面的证据还有待进一步加强。
　　由于miRNA在生物体内发挥的重要作用，其可能成为疾病诊断的新的生物学标记，并且可能使得这一分子成为药靶。模拟miRNA进行新药研发，可能会给人类疾病的治疗提供一种新的手段。研究中医药对高血压病miRNA调控的影响可能能在转录后水平上揭示中。
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　　DUAN Lian， XIONG Xing-jiang， WANG Jie（Department of Cardiology， Guang′anmen Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100053， China）
　　[Abstract] MicroRNA（miRNA） is involved in virtually all biologic processes， including cellular proliferation， apoptosis， and differentiation. Thus， miRNA deregulation often results in impaired cellular function and disease development， so miRNAs have potential therapeutic relevance. The elucidation of these processes regulated by miRNAs and the identification of novel miRNA targets in the pathogenesis of hypertension is a highly valuable and exciting strategy that may eventually led to the development of novel treatment approaches for hypertension. Several mechanisms have been implicated in the pathogenesis of hypertension： overactivation of therenin-angiotensin-aldosterone system （RAAS）， dysfunction of the vascular endothelium， damnification of vascular smooth muscle. To maintain and restore target organ expression of miRNA stable may be a new strategy for treatment of hypertension. The article reviews pathogenesis of miRNA and hypertension， researches of miRNAs as biomarker and therapeutic target， discusses advances in miRNA-based approaches that may be important in treating hypertension.
　　[Key words] miRNA； hypertension； pathogenesis； treatment； review
　　doi：10.4268/cjcmm20140308
　　[责任编辑 陈玲]