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流感是由流感病毒引起的急性呼吸道感染，每年的季节性流感会导致全球 300 万～500 万重症患者，25 万～50 万人死亡。流感主要表现为呼吸道感染的相关肺部症状，多突然起病，发热，体温可达 39～40℃，可有畏寒、寒战，多伴头痛、全身肌肉酸痛、极度乏力、食欲减退等全身症状，常有咳嗽、咽痛、流涕或鼻塞 [1]。重症患者会迅速出现重症肺炎，体温经常持续在 39℃ 以上，呼吸困难，伴顽固性低氧血症，可快速进展为急性呼吸窘迫症状 [2]，最后可因呼吸循环衰竭而死亡，病死率高。然而临床工作中发现很多重症流感患者发生全身多器官衰竭，可见流感病毒对肺外器官的侵犯同样不容小觑。下面让我们对重症流感的肺外并发症一睹为快。 流感相关噬血细胞综合征需警惕 有部分报道提示，重症流感发生多器官衰竭的病理生理机制可能是并发了病毒感染相关噬血细胞综合征（VAHS）。VAHS 的病死率高达 89%，分析治疗失败的原因可能是对噬血细胞综合征的认识不足，发现过晚，延误诊治。故当流感患者经正规抗病毒治疗，发热不缓解，并出现外周血细胞两系以上减少，肝脾大，肝酶升高，纤维蛋白原、三酰甘油升高及血清铁蛋白升高等情况，要考虑合并噬血细胞综合征的可能。治疗方案是否为激素联合依托泊苷、环孢素等，目前尚无统一共识和标准。 流感相关性脑病 (IAE)——神经系统并发症中的「常客」 流感相关神经系统的并发症最多见的是 IAE，IAE 典型临床表现为突然发生的高热、惊厥，继而迅速出现严重意识障碍，早期进展至昏迷是 IAE 的突出特征。发热时体温常超过 40 ℃，发热 24 h 内出现意识障碍。惊厥性癫痫发作发生率达 80%～90%，且药物难以控制，其病死率可高达 26.5%～37.0%。值得注意的是，流感合并神经系统受累的患儿呼吸道症状反而相对较轻。 IAE 的病理学改变为脑内血管阻塞、微血栓形成、血管周围出血和水肿，这些改变尤其在脑中线区深部核团、脑干部位突出。头颅影像学主要有两类表现：（1）对称性、多灶性脑损害，以双侧丘脑受累为特征，基底核、脑干均可受累。病变区 CT 呈低密度，磁共振成像（MRI）呈长 T1、长 T2 信号，弥散加权成像 (DWI) 显示中央弥散受限的多发坏死灶（图 1），此类型又称为急性坏死性脑病（ANE）。（2）弥散性脑皮质受累和弥散性脑水肿（图 2）。  图 1：头颅核磁共振：双侧丘脑 (长箭头)、基底核区壳核 (短箭头)、岛叶深部、额顶叶皮质、左侧颞叶颞极、延髓、中脑见多发片状、条状长 T1(A) 长 T2(B) 异常信号影，液体衰减反转恢复 (C) 及弥散加权成像 (D) 呈高信号  图 2：头颅 CT：双侧颞顶枕叶脑实质密度普遍降低，双侧大脑半球脑沟脑裂变浅，部分消失，各脑室受压变窄 流感相关神经系统并发症发病机制尚不清楚。部分接种流感疫苗的患儿发生类似流感相关神经系统并发症的表现，提示免疫反应在 IAE 发病中的作用。0～4 岁儿童 IAE 发病率最高，随着年龄的增长 IAE 发病率逐渐降低，儿童较成人血脑屏障发育不完善，推测也有可能是病毒导致血脑屏障功能异常，产生神经炎症和神经功能紊乱。另有遗传基因学研究发现，常染色体 RANBP2 基因的错义突变增加流感相关急性坏死性脑病患病风险。 IAE 的治疗主要是针对惊厥、脑水肿、颅高压的对症处理，免疫治疗包括免疫球蛋白、糖皮质激素及乌司他丁等抗炎药物，病因治疗为抗病毒治疗，主要药物有神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦以及金刚烷胺等，但疗效均不确切。但需强调的是，早期及时抗病毒治疗能降低病毒载量，降低传染性，对流感所致呼吸道疾病有确切疗效，故一旦疑诊流感，不必等病原结果即可给予抗病毒药物治疗。 流感相关病毒性心肌炎多呈自限性但重症者需重视 早期有研究对流感突发死亡患者进行尸检，结果显示有部分患者在死亡前存在明确的急性心肌炎，发病机制可能是病毒直接侵犯心肌。流感相关病毒性心肌炎多数病情较轻，且呈自限性，部分患者病情重，甚至导致死亡。其临床症状多在病毒感染 4～7 d 出现，患者常出现气短症状加重，或流感症状改善后再次出现气短，并出现胸痛、心悸、乏力等症状，体检可发现与发热不相称的窦性心动过速，以及心脏扩大、肝大等充血性心力衰竭的表现。部分流感患者在流感病程中未发现心肌炎而隐匿发展至扩张型心肌病，故当怀疑心肌炎时应及时行心电图、心肌酶、肌钙蛋白、心脏超声等检查协助诊断。 流感相关病毒性心肌炎的处理重点是休息、减轻心脏负荷。糖皮质激素治疗无确切疗效，在流感急性期甚至是有害的。另外还应积极进行抗病毒治疗，临床使用奥司他韦、帕拉米韦、扎那米韦等抗病毒治疗显示对心肌炎有效。 流感相关肾脏并发症以急性肾损伤（AKI）较常见 流感患者的肾脏并发症包括急性肾损伤（AKI）、溶血尿毒综合征（HUS）、肺出血－肾炎综合征（Goodpasture 综合征）、急性间质性肾炎、急性肾小球肾炎等。重症流感尤其是甲型流感发生 AKI 相对常见，存在肾病综合征等肾脏基础疾病的患儿更易发生 AKI。病因主要有组织缺氧、低灌注，流感病毒直接侵犯肾脏，也可继发于流感病毒所致免疫反应，或继发于流感所致横纹肌溶解症和弥散性血管内凝血等情况。流感患者一旦出现 AKI，多数病情危重，死亡风险增加，但存活者肾功能多数能完全恢复。 流感相关消化系统并发症常见的是「胃肠型感冒」 流感相关消化系统并发症有出血性胃炎、急性阑尾炎、出血性结肠炎、急性肝炎等，其常见的症状是畏食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛，也就是俗称的「胃肠型感冒」，这些消化道症状通常被认为是非特异性的。畏食、恶心可以是发热时的不适表现，但呕吐、腹泻、腹痛症状到底是病毒侵犯和损害肠道细胞，还是病毒感染继发肠道菌群紊乱？目前并不清楚。 流感相关横纹肌溶解症的治疗 文献报道病毒感染导致的横纹肌溶解症患者中，流感病毒约占 33%，而流感并横纹肌溶解症的具体发病率尚不清楚。横纹肌溶解症是多种原因导致的骨骼肌损害，以肌痛为症状，以肌酶升高、肌红蛋白尿为主要临床表现的一组临床综合征。流感并横纹肌溶解症患者多数经充分水化和碱化尿液治疗能完全恢复，重症患者需及时血液净化治疗。 综上所述，流感肺外并发症一旦发生后果严重，死亡风险大大增加。故临床诊疗流感患者过程中应注意对其肺外并发症提高警惕，以便能及时完善相关检查，争取早诊断，早治疗。 文献来源： 何颜霞, 马伟科. 重症流感的肺外并发症 [J]. 中华实用儿科临床杂志,2017,32(18):1370-1374. 参考文献： [1] 中华人民共和国卫生部. 流行性感冒诊断与治疗指南 (2011 年版)[J]. 国际流行病学传染病学杂志, 2012, 39(1):1-9. [2] 中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童流感诊断与治疗专家共识 (2015 年版)[J]. 中华实用儿科临床杂志, 2015, 30(17):1296-1303.
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