|
抗生素相关腹泻识别与处理 朱承睿，马晓春 中国实用外科杂志 2016 Vol.36(2) : 168-171
抗生素相关腹泻（AAD）为抗生素应用的重要并发症，可分为感染性AAD 及非感染性AAD。感染性AAD 最常见的病原菌为艰难梭菌，其临床表现严重，并可引起伪膜性肠炎。非感染性AAD 为临床常见的AAD 类型，临床症状轻。AAD 的首要治疗为调整或停用抗生素，并可联用菌群调节剂等，对于怀疑为感染性AAD 者，可经验性给予肠道内应用万古霉素或甲硝唑治疗。合理的抗生素、微生态制剂的使用是预防AAD 的有效措施。
抗生素相关腹泻；腹泻；艰难梭菌；伪膜性肠炎 中图分类号：R6 文献标志码：A 腹泻是外科围手术期常见的并发症，既往报道腹泻的发生率可高达14.0%～21.0%［1-2］。腹泻常用的诊断标准为：每日解稀水便次数≥3 次，且量>200 g（或250 mL）［3］。腹泻按病因分为3 类：疾病相关性腹泻、喂养相关性腹泻及药物相关性腹泻。抗生素相关腹泻（antibiotic-associated diarrhea，AAD）属于药物相关性腹泻的一种，指伴随着抗生素的使用而发生的、无法用其他原因解释的腹泻［4］。近年来，由于大量广谱抗生素的使用，AAD 的发生率呈逐渐增高趋势，院内及院外病人尤其是围手术期病人均有不同程度的AAD 发生报告。AAD 不但影响围手术期感染的控制，也是影响病人预后的重要因素。本文结合笔者经验和文献对AAD 的危险因素、预防及治疗进行阐述。
住院接受抗生素治疗的病人中，AAD 的发生率为3.0%～29.0%［4］。AAD 的发生率与应用抗生素及病人的基础条件等相关。研究显示，除万古霉素和氨基糖苷类抗生素外，其他抗生素几乎均可引起AAD，特别是抗菌谱覆盖肠道厌氧菌及肠腔内浓度较高的抗生素［5］。头孢菌素、克林霉素、广谱青霉素、阿莫西林等引发AAD 的风险较高，且抗生素长期及联合应用时更易出现［5-7］。既往的AAD 流行病学研究显示，小儿、高龄、免疫抑制病人AAD 发生率相对较高，病人不良的基础状态、手术、应用胃肠道动力药和质子泵抑制剂均可导致AAD 发生率增高［8-9］。
AAD 的病理生理学机制包括动力性、渗透性、分泌性、渗出性等。临床更常按照是否有致病菌参与将AAD 分为非感染性和感染性。 2.1 非感染性AAD 非感染性AAD，也称为功能性AAD，其原因主要为［10-11］：（1）抗生素的直接作用。一些抗生素可直接引起胃肠道动力增加，如红霉素、阿奇霉素等；部分抗生素的毒性作用可引起肠黏膜损害和肠上皮纤毛萎缩，抑制细胞内酶（双糖酶）活性，导致营养物质吸收障碍而引起腹泻。（2）应用抗生素导致肠道正常菌群破坏。肠道内有400 多种不同的细菌，多数以厌氧菌为主，包括拟杆菌、真杆菌、梭状芽孢杆菌、瘤胃球菌、消化球菌等。肠道正常菌群改变导致糖酵解减少引起肠道内多糖增加，而引起肠腔内渗透性增高；同时，具有去羟基作用的细菌数量减少引起二羟胆酸代谢障碍，刺激肠道分泌增加。 2.2 感染性AAD 感染性AAD 主要是由于抗生素使肠道内菌群失调，正常菌群被破坏，条件致病菌过度增殖，导致严重程度不同的腹泻发生。引起感染性AAD 的致病菌主要为艰难梭菌（C.difficile）。其他病原菌如产气荚膜杆菌、产酸克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌也是感染性AAD 的责任病原体。不同研究显示艰难梭菌所致腹泻占AAD 的10.0%～25.0%［4］，并可引起95.0%的伪膜性肠炎（pseudomembranous colitis，PMC）。其引起的AAD 临床表现亦可轻重不等，但通常症状较重，严重者可表现为结肠炎，甚至伪膜性肠炎。艰难梭菌为革兰阳性厌氧芽孢杆菌，通过产肠毒素（毒素A）及细胞毒素（毒素B）致病，毒素A、B 可刺激炎性因子产生，促使中性粒细胞、单核细胞聚集，破坏紧密连接、细胞骨架等，使肠上皮细胞渗出分泌增多，导致结肠炎、假膜性肠炎及腹泻发生［5］。
AAD 发生时间可为应用抗生素初期至停用抗生素2～6 周内［5］，临床表现差异较大。非感染性AAD 较常见，但通常临床表现较轻，往往仅有腹泻的表现，而对全身状态影响较小。感染性AAD 临床表现通常较重，特别是艰难梭菌感染所致AAD，常合并结肠炎及全身感染表现，病人除了腹泻症状外，常可存在发热、腹痛、腹胀、呕吐、低白蛋白血症、血白细胞增高等，亦可存在休克、低钾血症、肾功能不全、中毒性巨结肠、结肠穿孔等严重并发症，甚至出现多器官功能障碍综合征（MODS）及死亡。伪膜性肠炎为艰难梭菌致AAD 的严重表现形式，除以上肠道局部症状及全身表现外，结肠镜检查可见肠黏膜上存在黄色或绿色突起样假膜。 其他病原体引起的感染性AAD 除有腹泻、结肠炎表现外，可能还有些特异的表现，例如，产酸克雷伯杆菌引起的AAD 病人可有血水样便、腹部痉挛、结肠镜检查可见以右半结肠为主的纵行溃疡等；金黄色葡萄球菌致AAD 病人常排绿色稀水便，且易合并其他部位金黄色葡萄球菌感染或菌血症，多数病人腹部影像学检查表现为小肠扩张，其内有大量液体积聚。
对于应用抗生素后及近期停用抗生素的病人，若出现腹泻的表现，除外其他引起腹泻的常见因素（如伤寒、痢疾等感染性腹泻，肠道炎性疾病，肠易激综合征等），应考虑AAD 存在［9］。采用常规血生化检查判断是否存在感染及评估全身并发症存在；便涂片检查可见菌群失调，便常规检查可见白细胞等；影像学检查可确定肠管形态等，可用以诊断中毒性巨结肠；怀疑存在伪膜性肠炎的病人应进行结肠镜检查。 感染性AAD 的诊断除了症状学诊断外还包括病原学诊断。对于引起AAD 的病原学确定主要依赖于不同选择性培养基进行粪便培养，但因耗时长、操作困难，目前多用于研究。艰难梭菌感染的检测除粪便厌氧培养外还包括毒素A、B 及谷氨酸脱氢酶（GDH）的检测等。毒素A、B 检测及GDH 检测均简便易行，且敏感度较高。GDH 为艰难梭菌的特异产物，产毒素型及非产毒素型艰难梭菌均可产生，特异度较差（约50.0%），故GDH 检测仅作为艰难梭菌感染的筛查试验。国内外目前仍主要采用相对简便且较为准确的毒素A、B 检测法来进行艰难梭菌感染的病原学诊断［14］。
5.1 停用或更换抗生素 怀疑为AAD 的病人首先应停用抗生素，或更换应用致AAD 风险较低的抗生素，如喹诺酮类、氨基糖苷类等，多数非感染性AAD 病人停用当前抗生素后腹泻症状会逐渐好转。 5.2 应用止泻剂 感染性AAD 应慎用或禁用抑制胃肠道蠕动的止泻剂。应用止泻剂影响AAD 临床症状，可影响肠腔内病原体及毒素排出，导致AAD 临床症状加重。如临床必须应用止泻剂，须同时联用抗生素治疗。 5.3 抗生素治疗 轻、中度艰难梭菌AAD 可肠道内应用甲硝唑（500 mg，每日3 次，疗程10 d）；重度艰难梭菌AAD 或对甲硝唑治疗反应较差的病人可肠道内应用万古霉素（125 mg，每日4 次，疗程10d）［14］。对于金黄色葡萄球菌（或MRSA）AAD 可肠内应用万古霉素，念珠菌AAD 可选用抗真菌药物。 5.4 肠道菌群调节治疗 肠道内正常菌群被破坏导致肠道代谢功能及抗病原菌能力下降，故恢复肠道内环境是AAD 的重要治疗措施。微生态制剂的作用机制为：重建肠道内正常菌群，恢复其天然屏障功能；免疫调节作用；抑制病原菌生长；调节肠道消化酶与肠道神经系统等［15］。临床试验已证实，布拉迪酵母菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌等可用于治疗AAD［5］。对于多次复发的艰难梭菌腹泻可选用健康人粪便移植重建肠道微生态［14］。 5.5 外科治疗 合并中毒性巨结肠及肠道穿孔等急腹症的情况须早期进行外科干预，如全结肠切除、回肠造口等。 5.6 支持治疗 包括对症补液、纠正水电解质紊乱及酸碱失衡、多器官功能支持等。
临床感染控制后尽早停用抗生素或降阶梯为抗菌谱较窄的抗生素是有效预防AAD 的措施。 各种益生菌预防AAD 的效果相比于其治疗作用更确切。双歧杆菌、乳杆菌、布拉迪酵母菌等益生菌均可降低AAD 或艰难梭菌感染的发生率［5，16］。 怀疑为感染性AAD 的病人特别是怀疑为艰难梭菌感染的病人应行接触隔离，以避免粪口途径的传播，包括应用单间病房、穿隔离衣、戴手套等。
AAD 为多种抗生素应用的并发症，可导致病人的住院时间延长、住院费用增加。因此，AAD 的发生及预防应引起医务工作者的重视。临床中多数医生仅关注引起重度AAD 或PMC 的艰难梭菌感染，但其只占AAD 的一小部分，多数AAD 实为非感染因素所致。对于感染性AAD，目前除艰难梭菌外研究较少，病原学诊断困难，且不同病原体导致的感染性AAD 可能并不具有典型临床表现。因此，对于怀疑为感染性AAD 病人，如艰难梭菌检测为阴性，应考虑其他可能引起AAD 的病原体感染，如金黄色葡萄球菌、念珠菌等，甚至有时要考虑其他常见的肠道致病菌，如沙门菌属、志贺菌属等。考虑存在AAD 的病人，应予以经验性治疗，特别是应用简单有效的手段，如调整抗生素、调整肠道微生态等，严重的AAD 病人若无法获得病原学结果，可经验性治疗艰难梭菌感染。相比AAD 的治疗，围手术期的临床工作中更应关注AAD 的预防，特别应重视合理的抗生素选择及调整。
［1］ Reintam A，Parm P，Kitus R，et al. Gastrointestinal symptoms in intensive care patients［J］. Acta Anaesthesiol Scand，2009，53（3）：318-324. ［2］ Reintam A，Poeze M，Malbrain ML，et al. Gastro-Intestinal Failure Trial Group. Gastrointestinal symptoms during the first week of intensive care are associated with poor outcome：a prospective multicentre study［J］. Intensive Care Med，2013，39(5):899-909. ［3］ Wiesen P，van Gossum A，Preiser JC. Diarrhoea in the critically ill［J］. Curr Opin CritCare，2006，12(2):149-154 ［4］ Bartlett JG. Clinical practice. Antibiotic-associated diarrhea［J］.N Engl J Med，2002，346(5)：334-339. ［5］ Bergogne-Bérézin E. Treatmentand prevention of antibiotic associated diarrhea［J］. Int J Antimicrob Agents，2000，16(4)：521-526. ［6］ Wistrom SR，Norrby EB，Myhre EB，et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2462 antibiotic treated hospitalized patients：a prospective study［J］. J Antimicrob Chemother，2001，47(1)：43-50. ［7］ Beaugerie L，Flahault A，Barbut F，et al.Antibiotic-associated diarrhoea and clostridium difficile in the community［J］. Aliment Pharmacol Ther，2003，17(7): 905-912. ［8］ McFarland LV. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology，trends and treatment［J］. Future Microbiol，2008，3(5):563-578. ［9］ Elseviers MM，van Camp Y，Nayaert S. Prevalence and management of antibiotic associated diarrhea in general hospitals［J］.BMC Infect Dis，2015，15：129. ［10］ Beaugerie L，Petit JC. Antibiotic-associated diarrhea［J］. Best Pract Res Clin Gastroenterol，2004，18(2):337-352. ［11］ Reintam Blaser A，Deane AM，Fruhwald S.Diarrhoea in the critically ill［J］. Curr Opin Crit Care，2015，21(2):142-153. ［12］ Hogenauer C，Langner C，Beubler E，et al. Klebsiella oxytoca as a causative organism of antibiotic-associated hemorrhagic colitis［J］. N Engl J Med，2006，355(23):2418-2426. ［13］ Lo TS，Borchardt SM.Antibiotic-associated diarrhea due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus［J］. Diagn Microbiol Infect Dis，2009，63(4):388-389. ［14］ Surawicz CM，Brandt LJ，Binion DG，et al. Guidelines for diagnosis，treatment，and prevention of Clostridium difficile infections［J］. Am J Gastroenterol，2013，108(4):478-498. ［15］ McFarland LV. Evidence-based review of probiotics for antibiotic-associated diarrhea and Clostridium difficile infections［J］. Anaerobe，2009，15(6):274-280. ［16］ Issa I，Moucari R.Probiotics for antibiotic-associated diarrhea: Do we have a verdict?［J］. World J Gastroenterol，2014，20(47)：17788-17795.
|
