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责编丨迦溆 全世界大约有1%的人口患有癫痫，且近80%的病人都来自发展中国家（癫痫在发展中国家发病率更高的部分原因是在这些国家发生交通意外、新生儿产伤、神经系统感染性疾病比如脑囊虫病等癫痫诱发因素的几率更高）。目前癫痫无法被根治，只能对症治疗，尽管当前的抗癫痫药物可以缓解70%-80%病人的抽搐发作症状，依然有20%-30%的难治性癫痫病人的症状无法得到有效控制。因此，揭示新的癫痫发病机制及药物靶点，并依此开发新型抗癫痫药物的需求依然紧迫。 生物体处于应激状态，比如：热休克，癫痫，脑缺血和脑外伤，会诱发细胞内热休克蛋白Hsp70的产生。过去的研究表明在颞叶癫痫病人（temporal lobe epilepsy, TLE）以及Kainic acid（KA）诱发癫痫的动物模型脑内都会有Hsp70表达的应激性上调。Hsp70作为一类分子伴侣蛋白，可以辅助很多蛋白的准确折叠，避免他们的错误聚集，过表达Hsp70在很多神经系统疾病模型中都有神经保护和抗凋亡的作用。因此，Hsp70在癫痫大脑里的上调被有些研究人员认为是机体的一种应激性自我保护机制。也有其他一些研究人员认为Hsp70可能只是一种应激反应标记物（stress marker），与抗细胞凋亡保护机制并无明显联系。目前，关于Hsp70在癫痫发生发展中起保护作用还是有害尚不明确。 1月2日，青岛大学药学院王克威教授课题组在Cell reports上发表了题为Inhibition of Hsp70 Suppresses Neuronal Hyperexcitability and Attenuates Epilepsy by Enhancing A-Type Potassium Current的研究论文，揭示了Hsp70在癫痫中的致病作用，并发现其可能的作用机制是通过调节A-型钾电流进而影响神经元的膜兴奋性。 该研究发现，不管是通过RNA干扰敲低Hsp70的表达，还是用药理学手段抑制Hsp70的活性，都能在大鼠动物模型上有效抑制KA（kainic acid，红藻氨酸，其结构类似谷氨酸,能产生很强的神经兴奋作用。KA与突触后膜的红藻氨酸受体结合,产生兴奋性突触后电位,引起癫痫发作。）诱导的急性癫痫发作。并且，在模拟人类病人难治性颞叶癫痫（TLE）的大鼠慢性癫痫模型中，抑制Hsp70的活性可以极大程度地抑制癫痫发作的频率，模型大鼠每日癫痫发作次数和脑电EEG水平的不正常放电时间皆显著降低。在原代培养神经元上的电生理学研究发现，抑制Hsp70的活性可以降低神经元的兴奋性，增强A型钾电流的电流幅度。 进一步的机制研究表明，Hsp70可以直接和Kv4钾通道的辅助亚基KChIP4a的N-末端结合，促进Kv4-KChIP4a钾通道复合物的降解（上图）。过去的研究已经发现，Hsp70不仅可以辅助某些蛋白的正确折叠，还能通过和CHIP（Carboxyl-terminus of Hsp70 Interacting Protein，an E3 ubiquitin ligase）蛋白结合，促进某些蛋白的泛素化降解。在本研究中，作者也发现，Hsp70介导的Kv4-KChIP4a钾通道复合物的降解需要CHIP的参与。 总的来说，该研究成果不仅拓展了癫痫的病理生理机制，也为癫痫等具有神经兴奋性毒性的疾病治疗提供了新的思路。 据悉，青岛大学药学院博士后胡芳，北京大学医学部博士生周竞衡和卢彦欣为该论文的共同第一作者。 |
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