|
Dr.X陪您读的第330篇文章 免疫抑制剂治疗炎症性肠病的考虑因素: 药理和药效 文献来源: Gastroenterology. 2019 Jan;156(1):36-42. 巯基嘌呤（包括：硫唑嘌呤[AZA]、6-巯基嘌呤[6-MP]和硫鸟嘌呤[6-TG]）和甲氨蝶呤（MTX），已经广泛用于溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的各种治疗方案中。 近20年，随着生物制剂的应用，在临床实践中如何使用这些免疫抑制剂，无论是单独还是联合治疗，尚存在争议。 为此，美国胃肠病学会（AGA）提供了免疫抑制剂治疗IBD临床实践的专家意见、证据摘要和相应的解释。 一、药理学 在服用药物之后，AZA和6-MP在体内被转化为多种代谢产物。其中具有治疗活性的代谢物，是6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGN） 而无治疗活性的代谢物，分别是：6-甲基巯基嘌呤（6-MMP）和6-硫尿嘧啶（6-TG）。 将6-MP转化为6MMP的酶，称为硫代嘌呤甲基转移酶（TPMT）。这种酶具有遗传多态性，即不同患者体内的酶活性存在差异。 也就是说，由于不同患者TPMT酶活性不同，导致转化为6-MMP的能力不同。而过高浓度的6-MMP，会产生肝脏毒性，导致副作用。 因此，即使服用相同剂量的巯嘌呤，不同患者体内6-TGN（治疗作用）和6-MMP（毒副作用）的浓度可能存在明显差异。 但现实情况是，大多数使用AZA和6-MP的临床试验，药物剂量的选择都是基于患者的体重进行计算。 虽然治疗药物监测（TDM）有助于判断和调整剂量，但临床研究的数据非常有限。 对于AZA或6-MP过敏的患者，可以选择6-硫尿嘧啶（6-TG）治疗。但6-TG会增加静脉闭塞性疾病和结节再生性增生疾病的风险。 甲氨蝶呤（MTX）是胸苷酸合成酶的叶酸拮抗剂。目前，MTX治疗炎症性疾病的确切作用机制尚未阐明。 MTX的血清半衰期相对较短，仅为6-8小时，超过80％的药物通过肾小球和肾小管分泌物排泄到尿液中。 在不同的疾病阶段，MTX的给药方案和给药途径存在差异。
需要注意的是，口服MTX的生物利用度是变化的，平均为肠胃外注射给药的73%。 在类风湿性关节炎的治疗中，MTX联合服用叶酸可降低不良反应的风险。 目前，用于MTX聚谷氨酸的治疗药物监控，尚未在临床实践中使用。 二、巯嘌呤单药治疗 1. 克罗恩病诱导治疗 巯基嘌呤（主要是硫唑嘌呤，AZA），最初在激素难治性CD患者中进行研究，但在大多数情况下，仅表现出较低的有效性。 然而，后续6-MP治疗克罗恩病的研究证实，这类药物具有确切的疗效，但起效可能太慢（大约12周）。 另一项大型克罗恩病多中心研究也证实了这一点，2周的AZA治疗与安慰剂相比没有显著获益。 后续多项活动性克罗恩病的临床研究，巯嘌呤通常与激素联合使用。 最近两项早期使用AZA的临床试验显示，在未达到激素诱导缓解的情况下，使用巯嘌呤诱导缓解并未看到明显的益处。 近期的荟萃分析结果和美国胃肠病学协会（AGA）声明给出结论：尽管可能存在一些短期的激素保留效应，但巯嘌呤对IBD诱导治疗无效。 2. 克罗恩病维持治疗 与诱导缓解缺乏疗效相比，AZA和6-MP作为维持缓解的药物显示出适度的疗效。 在使用治疗药物监测（TDM）时，确保足够的6-TGN浓度，可以提高疗效。 目前已证明，对有AZA或6-MP过敏史的炎症性肠病（IBD）患者，6-TG具有临床益处。 但由于静脉闭塞性疾病或肝脏结节性再生性增生的风险，6-TG的使用非常局限。 此外，巯嘌呤还有可能减少克罗恩病的术后复发，特别是同时使用咪唑类抗生素时效果更好。 3. 溃疡性结肠炎诱导治疗 对于溃疡性结肠炎，巯嘌呤单药诱导缓解的资料很少。 之前一项小型研究，在美沙拉嗪治疗失败和激素依赖的UC患者中，评价了硫唑嘌呤（AZA）2 mg/kg /天与3.2 mg/天的疗效。 结果显示AZA对临床和内镜结果的影响，需要在6个月后才能体现出来。 4. 溃疡性结肠炎维持治疗 AZA和6-MP对于溃疡性结肠炎维持治疗的效果，与克罗恩病的情况类似。 研究结果显示，AZA似乎对美沙拉嗪或激素治疗失败或不耐受的患者更有效。但证据水平较低。 同样，没有试验使用过治疗药物监测。 三、甲氨蝶呤（MTX）单药治疗 1. 克罗恩病诱导治疗 之前一项大型研究显示，每周肌肉注射MTX 25 mg联合激素治疗克罗恩病，可诱导临床缓解，降低激素使用。 但一些较小的试验，未能体现出口服MTX的显着益处。 2. 克罗恩病维持治疗 之前一项研究，对肌肉注射MTX 25 mg /周诱导治疗的患者，继续给予安慰剂或MTX 15 mg/周的维持治疗。 结果显示，与安慰剂相比MTX维持治疗获得了更好的疗效。 此外，多项研究也提示，最初对MTX诱导治疗有效的患者，继续MTX维持治疗可以获得长期获益。 3. 溃疡性结肠炎诱导治疗 关于MTX诱导治疗溃疡性结肠炎的数据甚少。 初步研究结果显示，MTX用于溃疡性结肠炎维持治疗，没有观察到疗效和获益。 最近，一项针对激素依赖性溃疡性结肠炎的大型研究显示，每周注射25 mg MTX维持治疗， 未观察到超过24周的临床缓解或黏膜愈合。 4. 溃疡性结肠炎维持治疗 对于溃疡性结肠炎，目前缺乏MTX维持治疗的数据。 最近一项美国大型研究显示，使用MTX维持治疗，未观察到在54周内维持无激素缓解的疗效。 因此，在溃疡性结肠炎中，使用MTX的潜在价值，目前仅限于与生物制剂的联合治疗。 四、巯嘌呤联合疗法 1. 克罗恩病的诱导和维持治疗 目前只有一项前瞻性试验，评估AZA联合生物制剂治疗克罗恩病的疗效。 该研究表明，联合治疗比单独使用AZA或英夫利西单抗治疗更有效，可在第26周和第52周获得更好的无激素临床缓解，并在第26周诱导黏膜愈合。 AZA联合治疗可以提高导致英夫利西单抗的浓度，降低抗药抗体的发生率，获得更好的疗效。 而且，联合治疗在52周内没有增加安全性问题。 对多种抗-TNF生物制剂临床试验的荟萃分析显示，使用AZA或6-MP与英夫利西单抗联合治疗更有效，但联合治疗对阿达木单抗或赛妥珠单抗的作用有限。 需要说明的是，这些研究设计并非专门回答这个问题，因此荟萃分析结果的有效性尚不清楚。 此外，AZA或6-MP与生物制剂的联合治疗，应该持续多长时间也尚不清楚。 一项小规模研究表明，如果患者在接受联合治疗达到临床和内镜缓解，可能在维持缓解6个月后停用AZA。 2. 溃疡性结肠炎诱导和维持治疗 目前只有一项前瞻性试验，评估AZA和英夫利西单抗联合治疗对溃疡性结肠炎的疗效。 该研究表明，与AZA或英夫利西单抗单药治疗相比，联合治疗可以有效地诱导无激素临床缓解和临床应答。 但对于16周黏膜愈合率，联合治疗与AZA单药相比并没有统计学差异。 五、MTX联合疗法 1. 克罗恩病的诱导和维持治疗 之前一项前瞻性试验，评价MTX联合英夫利西单抗治疗克罗恩病的疗效。 这项研究表明，在第52周，英夫利西单抗联合使用MTX，并没有获得更好的无激素临床缓解。 但可以观察到MTX联合治疗可以提高英夫利西单抗的浓度，并降低抗药抗体的生成。 2. 溃疡性结肠炎诱导和维持治疗 无论是诱导治疗或维持治疗，目前没有关于MTX和生物制剂联合治疗溃疡性结肠炎的数据。 （本文仅供个人学习） |
|
|
