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前言 临床上乳腺癌是女性最常见的浸润性癌症,也是仅次于肺癌的女性癌症死亡的第二大凶手。化疗是治疗侵袭性乳腺癌的有效治疗方法，常常在术前会进行新辅助化疗治疗，缩小肿瘤。然而，前期一些对小鼠的实验研究也表明，化疗具有促进转移的作用。  原发性肿瘤释放胞外囊泡（EVs），可促进远处器官转移癌细胞的播散和生长，但化疗对肿瘤来源的EVs的影响尚不清楚。近期，基于该问题，瑞士联邦理工学院团队在NCB上在线发表“Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models.”，阐述了化疗药物作用后，乳腺癌细胞释放富集ANXA6的外泌体，促进肿瘤转移的机制。 研究思路  Figure 1：PTX增强乳腺肿瘤小鼠肺转移。利用PTX（紫杉醇）治疗自发性乳腺癌、乳腺癌裸鼠皮下成瘤小鼠后，发现皮下乳腺癌体积减小，而肺部无论是免疫荧光、流式、结节个数都有明显增加。
 Figure 2：电镜观察4T1来源的有PTX或无处理过后的EVs，并没有发现显著差别。用收集到的PTX-exo处理小鼠然后皮下注射4T1细胞发现有同样转移增多的现象。同时在小鼠体内也用PTX治疗3天后取肿瘤收集外泌体，也具有同样效应。而后，在斑马鱼胚胎模型中，PTX诱导的EVs促进肿瘤定植。
 Figure 3：随后，质谱打出了ANXA6这个蛋白，发现PTX诱导肿瘤后，EVs中ANXA6显著上升，并且化疗诱导的ANXA6负载进入EV是Ca2+依赖的，而EV释放本身是Ca2+独立的。
 Figure 4：EVs相关的ANXA6促进乳腺肿瘤转移：作者利用crisper-cas9设计了Rab27a、Anxa6.rela敲除的肿瘤细胞。发现在敲除Anxa6后，化疗药促进肿瘤转移现象消失。
 Figure 5：PTX诱导乳腺肿瘤小鼠肺CCL2表达和Ly6C+单核细胞的增加，相反，PTX并没有改变无瘤小鼠肺中Ly6C+单核细胞的数量，但若用PTX处理过后的外泌体刺激小鼠，CCL2和Ly6c+单核细胞增加。
 Figure 6：Ly6C+单核细胞介导化疗诱导的EVs的促转移活性。为了验证Ly6C+单核细胞在PTX-EV介导的肺转移中的作用，作者在Ccr2 KO小鼠中进行EVs预处理实验：发现上述现象消失。有趣的是，从无瘤FVB/n小鼠肺中提取的Ly6C+单核细胞中Ccr2表达上调，而其他髓系细胞未上调。这些结果都证实Ly6C+单核细胞介导化疗诱导的EVs的促转移活性。
 Figure 7：化疗诱导的EVs通过ANXA6转移促进炎症性内皮细胞活化。发现PTX诱导后EVs更容易被内皮细胞摄取。ANXA6可与p65相互作用，影响NF-KB，而NF-KB可激活Ccl2转录，Ly6C+单核细胞增多，营造了一个有利于肿瘤转移的微环境。
 Figure 8：在临床样本中，新辅助化疗病人血液中外泌体ANXA6表达量高于未化疗者。 结论 在这篇文章中，作者向我们展示了两种广泛应用于术前(新辅助)乳腺癌治疗的细胞毒性药物：紫杉烷类和蒽环类，能够诱发肿瘤来源的EVs富集ANXA6，促进NF-κB依赖性内皮细胞激活, NF-κB促进Ccl2转录，从而Ly6C+单核细胞增加，肺微环境建立，促进乳腺癌肺转移。鉴于许多癌症患者往往不是死于原发肿瘤，而是由于肿瘤转移导致，肿瘤转移一直是影响患者生存率的一个极为重要的因素，这篇文章给了我们一个看待化疗与肿瘤转移之间联系的新机理，未来可能可以在这方面下功夫，减少转移，促进存活率和肿瘤患者生存质量。 参考文献：Keklikoglou I, Cianciaruso C, Güç E, Squadrito ML, Spring LM, Tazzyman S, Lambein L, Poissonnier A, Ferraro GB, Baer C et al: Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models. Nat Cell Biol 2018. 全文链接： https://pan.baidu.com/s/1x9LuaBBYJSQ4dWNhYyC9mw EVs-Exosomes由苏大，浙大, 法国居里研究所数位博士、博后及教授创建。 |
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