MDSCs概述

mandy53wiuq5i6 2021-08-17

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肿瘤是危及人类生命健康的重大疾病，肿瘤能通过多种途径去规避免疫系统的监视，其能诱导产生负向调控免疫应答的抑制细胞能够促进肿瘤生长，抵抗机体的抗肿瘤免疫攻击，其中髓系来源抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells , MDSCs）被认为是肿瘤免疫逃逸机制的关键，因此了解MDSCs生物特征以及亚群、募集、扩增和分化对肿瘤免疫研究具有重要的价值。

认识MDSCs

MDSCs是骨髓来源的一群异质性细胞，是树突状细胞（dendritic cells，DCs）、巨噬细胞和（或）粒细胞的前体，具有显著抑制免疫细胞应答的能力，具有负向调控免疫应答能力的异质性细胞。在研究前期，MDSCs具有多种命名，例如:“不成熟的髓系细胞”、“不成熟的巨噬细胞”或“骨髓抑制性细胞”。直到2007年，才被正式命名为“髓系抑制性细胞”。

生物特征

MDSCs来源于骨髓祖细胞和未成熟髓细胞(immature myeloid cells，IMCs)。正常情况下，骨髓造血干细胞首先分化为共同髓样前体细胞，随后分化为共同的髓样前体细胞（CMPs），随后CMPs能迅速地分化为成熟的粒细胞、DCs 和巨噬细胞，并进入相应的器官、组织，发挥正常免疫功能。在肿瘤组织、机体受到细菌或者寄生虫感染、创伤组织或者机体进行骨髓移植等其他病理状态下，受到炎症因子或者肿瘤来源的细胞因子作用，这些髓样前体细胞CMPs成熟受阻，因而停留在各个分化阶段，成为具有免疫抑制功能的MDSCs, MDSCs在细胞因子的作用下，在外周血、骨髓或者产生病变的组织部位，被募集、迁移、扩增，从会大量产生和积累，从而发挥着免疫抑制功能。MDSCs通过多种途径和机制发挥着免疫的抑制功能，可通过分泌Arg-1 、iNOS、ROS 抑制淋巴细胞，还可以抑制Treg产生间接抑制机体免疫应答等。在生物机体内的MDSCs细胞存活时间比健康的中性粒细胞或者单核细胞存活时间更短些。在众多具有免疫抑制功能的细胞中，MDSC具有活化周期短、免疫抑制能力强等特点。

主要标志物

小鼠体内的MDSCs可以共同表达CD11b,可以根据其表达的LY6C和LY6G的差异，Gr-1 是髓系分化抗原，根据其与Gr-1分子中不同表位（Ly6G、Ly6C）抗体结合特异性，分为粒细胞样髓源抑制细胞MDSC（G-MDSC, 也叫中性粒样髓源抑制细胞N-MDSC）和单核细胞样髓源抑制细胞MDSC（M-MDSC）两种亚型。粒细胞样MDSCs具有CD11bLY6GLY6C^low的表型，在小鼠体内被定义为CD11b阳性、Ly-6G阳性、Ly-6C低表达的细胞；单核细胞样MDSCs具有CD11bLY6G^-LY6C^hi的表型，在小鼠体内M-MDSCs被定义为CD11b阳性、Ly-6G阴性、Ly-6C高表达的细胞；其中单核细胞样MDSCs亚群在肿瘤免疫方面对抗原特异性T细胞表现出更强的抑制活性。人MDSC可以表现为CD11b细胞群体，或表达髓系标记CD33，大抵可以分为三类细胞，早幼粒细胞型MDSC，表达HLADR^-CD33CD11bLin-1^low/-;粒细胞型MDSCs（G-MDSC）表达CD14^-CD11bCD33CD15；单核细胞型MDSCs（M-MDSC）表达CD14HLADR^-/low，有文献提到使用CD45、CD11b、CD33、HLA-DR、CD14、CD15和S100A9定义两种亚型的MDSC。

MDSCs扩增、调控的机制

4.1 与MDSCs相互作用的细胞因子

MDSCs的积累主要由于肿瘤细胞分泌因子，如：环氧化酶-2（COX-2）、前列腺素（PG）、干细胞因子（SCF），巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和血管内皮生长因子（VEGF），这些因子通过激活JAK/STAT 信号通路来刺激髓系细胞生成，并促进淋巴器官和TME中MDSCs的扩增。诱导MDSCs活化的因子主要来源于活化的T细胞（CD4 和CD8 T细胞）和肿瘤间质细胞，这些因子包括：干扰素γ（IFN-γ）、IL-13、IL-4以及TGF-β等。其可通过不同的信号途径活化MDSCs,如IFN-γ通过JAK/STAT/ 细胞核因子NF-κB信号途径，信号转导与转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）蛋白家族成员STAT1 促进MDSCs中上调ARG-1和iNOS的表达，同时诱导IL-4及IL-I3受体的表达，从而活化MDSCs.此外，研究还发现横跨型TNF-α(tm TNF-α),而不是分泌型的TNF-α(sTNF-α),通过其受体TNFR2来活化MDSCs。理论上，MDSCs活化并行使免疫抑制功能的时间为24小时。

4.2 MDSCs调控机制

MDSCs不同的细胞亚群对抑制调控机制有所差异，单核细胞来源的MDSC（M-MDSC）主要是通过激活STAT1来调控iNOS显著上调表达，但是对调控ROS表达并不明显，以抗原特异性和非特异的性方式抑制T细胞反应。粒细胞来源的MDSC（G-MDSC）能够主要以抗原特异性的方式抑制免疫反应，主要是通过激活STAT3从而调控NADPH上调表达，会对ROS表达会有所影响，但是对iNOS的表达没有影响。在不同的组织中，两种MDSC的免疫抑制活性强度有所差别，尽管两种亚型的MDSC的分化程度低于成熟的白细胞，G-MDSC在表型(phenotypically)和形态(morphologically)上都接近于中性粒细胞，而M-MDSC则类似于单核细胞。M-MDSC 和 G-MDSC 这两种类型的MDSC均可上调Arg-1的活性，使免疫细胞处于无应答或者耐受的状态。

MDSC可以通过不同的机制对不同的免疫细胞发挥双重的“阴阳”作用。MDSC与免疫细胞相互作用（如T细胞、自然杀伤细胞、树突细胞、巨噬自保等）相互作用并抑制机体的免疫应答。MDSC可以促进肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macropgage, TAM），Treg，Th17细胞以及肿瘤的血管生成和转移。MDSCs可以诱导Treg的扩增，发挥着Treg的免疫抑制作用，同时iMDSCs分泌的免疫抑制因子，如转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素10（IL10），二者均可促进诱导Treg的扩增。CD40属于肿瘤坏死因子受体超家族，肿瘤患者的MDSCs高表达免疫共刺激受体CD40,从而促进诱导Treg的分化或激活和T细胞的耐受。自然杀伤细胞（NK细胞）是一种与免疫调节、抗肿瘤和抗病毒感染密切相关的细胞，NKT细胞可以通过促进Th1或Th2型细胞因子的分泌上调免疫反应，也可以募集其他的抑制性细胞下调免疫反应。在肝癌小鼠中，MDSC能够抑制NK细胞表面受体NKG2D的表达和IFN-γ的产量，诱导NK 细胞的失能。树突状细胞（DCs）是一类活化初始T细胞的抗原提呈细胞，研究发现MDSC-DC交叉对话的其中原因有，IL-4,GM-CSF，PGE能诱导c-kit骨髓祖细胞分化为MDSC，从而导致DC细胞数量的降低。在肿瘤个体中，肿瘤细胞产生的细胞因子能激活MDSC和肿瘤相关的巨噬细胞的抑制活性，抑制T细胞介导的免疫应答。