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·讲座· DOI :10．3969/j．issn．1673-5501．2012．04．014 复合终点 彭菊聪 1,2 孙甜甜 3 李伦 2,4 田金徽 2 杨启梅 1,2 张玲娟 1,2 王丽君 2,4 基金项目2011年兰州大学中央高校基本科研业务费专项资金资助:lzujbky-2011-133;2011年兰州大学博士学术新人奖项目资助作者单位1西安交通大学医学院西安,710000;2兰州大学循证医学中心,兰州大学基础医学院兰州, 730000;3上海交通大学医学院附属仁济医院上海, 200001;4兰州大学第一医院兰州,730000通讯作者田金徽, E-mail :tianjh@lzu．edu．cn 由于医疗技术的进步,继发于常见病的不良事件(如心肌梗死)发生率降低,这一点对患者是有益的。但对临床研究来说,事件低发生率却带来了更大的挑战,这意味着研究者需设计更大规模、 更长时间的临床试验去评估新治疗措施的安全性和疗效,也就意味着花费更多的资金 [1] 。 因此,研究者引入了复合终点(composite endpoints ),即与临床相关的多个终点事件的合并,经常用作RCT 的主要终点,可以提高结果指标统计效能 [2] 。复合终点在临床试验中广泛使用, 尤其是在心血管疾病领域。如若将主要终点设置为心肌梗死、中风和死亡等复合终点,这时终点事件的发生率会提高, 检验出统计学差异所需的样本量将大为减少,花费的时间和费用也将削减。此外,一项临床试验往往有多个结局指标,使用复合终点是用于处理具有多个结局指标的一种有效的方法。1 复合终点的类型 复合终点基本有两种类型。第一类为等级量表(rating scale ),即临床上所用的各种量表及评分系统,是由若干临床指标组成的复合终点。例如在抑郁研究中使用的汉密顿 抑郁量表(HAMD )[3] ,主要用于精神病药物的临床试验。 这种类型的复合终点是否适用取决于等级量表的信度和效度, 信度和效度都较高的量表才能得出可靠的结论。第二类为多个事件发生率或至事件发生时间(time to the event ),源于生存期分析,将几种终点事件合并定义一个复合终点。受试者只要出现了事先确定的构成变量列表(如死亡、心肌梗死或中风等)中的一个或多个事件,就认为复合终点发生 [4] ,这种情况在心血管疾病临床试验中最常 见, 在其他疾病临床试验中使用也逐渐增多。复合终点是否有效,取决于构成指标是否具有临床相关性和临床意义。2 构建复合终点条件 必须在临床试验开始前事先确定复合终点,并明确定义复合终点的各个组成变量 [2] 。只有满足以下条件才能 使用复合终点:首先, 干预措施对复合终点的构成指标影响一致,即各指标的相对危险度(RR )降低程度相似,避免选择对治疗不敏感的指标,否则会导致变异性增大,使不同治疗组之间优效性检验的敏感度降低。这主要根据既往同类型研究的经验判断, 若经验难以判断,建议选择不同临床表现指标时,应基于相关病理生理过程的相似程度。第二,选择的终点指标的发生率应相近,若各指标发生率差别较大时, 根据复合终点得出的结论可能会产生误导[1,5] 。如复 合终点为“死亡或心绞痛”且只有几例患者死亡,根据复合终点得出治疗能降低病死率及减少心绞痛发作次数的结论不具有说服力,因为心绞痛发生率远高于病死率,关于病死率结果没有充分的数据支持。第三, 各构成指标对患者有足够的重要性且重要程度相似,避免选择临床意义较小的指标 [1,6] 。当各终点指标对患者的重要程度相似时,即使 终点事件的发生率有一定差别,得出的临床结论依然有参考价值, 只要干预措施对复合终点的影响是有益的,就认为该措施有效。若各指标的重要程度不相同时,则需要赋予不同的权重,权重的分配依据主观等级或客观标准,等级方案的制定根据本领域专家关于不同事件严重程度的评价及事件发生率大小[6] ;以明确治疗对各组分的影响程度。 3 复合终点的优势 首先,通过使用复合终点提高终点事件发生率,从而减 少所需的样本量及降低成本,缩短试验周期[2,4,6,7] ,这应 是研究者选择复合终点最主要的原因。只要各构成指标风险降低或危险比相似, 那么所需样本量通常比仅使用任何一个单独指标要小。例如,一项临床试验对照组某事件的发生率是5%, 要观察到危险度(HR )为0．75时(效能80%,α=0．05),需要2460例患者,如对照组该事件发生率为20%,则只需要780例患者。但在某些情况下,如果治疗对复合终点中的一个或多个事件无影响或影响较小,这种优势将会被削弱。 其次,由于各观察指标并不是相互独立的,选择多个指标作为主要终点指标时就会存在着竞争风险,虽然已有多种统计学方法可用于处理竞争风险, 但至今仍然没有一种· 503 ·中国循证儿科杂志2012年7月第7卷第4期 |
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