崔丽英：2018年神经病学研究进展（下）

► 崔丽英

 

癫痫

针对难治性癫痫治疗的研究仍然是2 0 1 8 年癫痫领域的热点， 研究结果令人鼓舞。多项临床试验证实大麻二醇（ C B D ） 对药物难治性特殊类型癫痫患者有效。2 0 1 8 年由英国吉瓦制药公司（GW）研发的纯植物来源CBD口服制剂Epidiolex，首次获得FDA批准，可用于2 岁及以上儿童期伴弥漫性慢棘- 慢波癫痫性脑病（Lennox-Gastaut综合征）及婴儿严重肌阵挛性癫痫（Drav e t 综合征）患者。此外，FDA在2018年还批准了新药Di a c o m i t （ s t i r i p e n t o l ） 、Everolimus分别用于2岁及以上Dravet综合征患者和结节性硬化相关局灶性癫痫患者的联合用药。美国神经病协会和癫痫协会于2018年6月发布新发癫痫治疗基于循证医学的指南更新，这是自2004 年以来的首次更新，新增了8种抗癫痫药物，包括自2004年起FDA新批准的6 种第三代抗癫痫药物：艾司利卡西平、依佐加滨、拉科酰胺、吡仑帕奈、普瑞巴林和卢非酰胺；以及新获FDA批准用于癫痫治疗的两种老药：氯巴占和氨己烯酸。部分药物难治性癫痫患者需要手术治疗， 基于S A N T E 临床试验的阳性结果，2018年FDA批准了脑深部电刺激（DBS）作为联合治疗在难治性成人癫痫患者中的应用。

此外，癫痫猝死（SUDEp）也争论较多。SUDEp为最常见癫痫死因，其中钠离子通道基因突变患者具有更高猝死可能。在该类患者中，心律变异性可作为潜在指标，协助判断癫痫猝死的风险。老年人群癫痫发病率逐年增加，最新前瞻性队列研究对60岁以上新发癫痫患者进行危险因素分析，发现ApOEε4基因型、脑卒中、痴呆以及中年时期高血压、糖尿病、吸烟均增加癫痫发生风险。

中枢神经系统炎性脱髓鞘病

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治疗领域

治疗的突破主要针对进展型多发性硬化（MS）。异丁司特是一种用于治疗哮喘和卒中后眩晕的磷酸二酯酶抑制剂，在255例原发或继发进展型MS患者参加的Ⅱ 期临床试验中的研究结果显示，随访96周时，异丁司特组脑萎缩率较安慰剂组降低48％。该临床试验不仅首次将新的核磁共振参数用于MS的治疗研究，而且提示原发和进展型MS由于存在较多相似性，在开展临床试验时可同时入组进行研究。

另一项有中国患者参与的、旨在观察siponimod在继发进展型（SpMS）患者中疗效的Ⅲ期临床试验结果显示，治疗组3个月肯定残疾进展风险较安慰剂组下降21％，安全性与其他S1p受体调节剂类药物（芬戈莫德）相当，且治疗初期6 d 的剂量滴定法可有效减少心脏不良反应的发生。

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新生物学标志物的发现

生物学标志物主要针对神经元损伤。随着新的检测方法（singlemoleculearray） 的应用，神经丝蛋白轻链再次受到关注。一项大规模纵向研究显示，MS患者早期血清神经丝蛋白轻链浓度与后期残疾进展和脑/脊髓萎缩程度显著正相关，提示该血清标志物有望成为第一个监测MS患者病情进展的生物学指标。

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新疾病的定义

在新疾病定义方面，国际上正式将MOG抗体相关中枢神经系统脱髓鞘病命名为MOG脑脊髓炎（MOG-EM），并制定了第一个诊断标准。在该标准中，强调了MOG抗体应以全长MOG蛋白做抗原的细胞法进行检测。

神经肌肉病

2018年，神经肌肉病治疗领域的进展主要针对病因明确、发病机制清楚的遗传性神经肌肉病，治疗策略也采用全新的基因调节治疗。已进入临床应用阶段的是遗传性转甲蛋白相关淀粉样变RNA干扰治疗。2018年有两种针对本病的RNA 干扰治疗药物公布Ⅲ期临床试验结果。patisiran是一种利用脂质微粒包裹的双链siRNA，静脉注射后在肝细胞胞浆内与突变型或野生型Transthyretin（TTR） mRNA结合，使其降解。在ApOLLO试验中，与安慰剂相比，改良神经损害评分下降34.0分（95％CI -39.9~-28.1； P < 0="" .="" 0="" 0="" 1），生活质量评分改善21="" .="" 1分（95％ci="" -27.2~-15.0；p=""><0.001）。inotersen是另一种皮下注射的反义寡核苷酸，吸收后到达肝细胞，在细胞核内与ttrmrna结合，使其降解。在neuro-ttr试验中，与安慰剂相比，改良神经损害评分下降了19.7分（95％ci -26.4~-13.0；="" p=""><0.001），生活质量评分改善了11.7分（95％ci -18.3~-5.1；p=""><0.001）。不良反应方面，接受inotersen治疗的患者超过50％出现血小板减少，并有1例死于颅内出血。还有3％的患者出现肾小球肾炎。patisiran则仅出现轻中度不良反应。在2018年7月的nejm>

在慢性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病（CIDp）皮下注射人免疫球蛋白治疗的pATH研究中，172例静脉人免疫球蛋白治疗有效患者被分为三组，分别接受安慰剂、低剂量人免疫球蛋白、高剂量免疫球蛋白皮下注射治疗，安慰剂组复发或疾病进展率[n =36；63％（95％CI 50~74）]明显高于高剂量组[n =19；33％ （95％CI 22~46）]和低剂量组[n =22； 39％（95％CI 27~52）]。本试验证实了皮下注射人免疫球蛋白对CIDp的疗效， 为患者提供了更方便的治疗选择。

头痛

今年头痛领域的首件大事是公布了国际头痛疾病分类（ICHD）第3版，有先兆偏头痛、丛集性头痛和三叉神经痛的标准都被更新。从30年前以专家意见为依据的ICHD第1版到今天以科学研究为依据修订的第3版，头痛已成为神经系统疾病中分类最规范的疾病之一。

皮层扩散性抑制（CSD）引起疼痛的机制被进一步研究，利用小鼠活体双光子显像，发现CS D数秒内软脑膜的巨噬细胞被激活，20 m i n内硬脑膜的巨噬细胞被激活且细胞靠近含有辣椒素受体的轴索。这些现象提示，先兆和头痛同时发生的患者可用软脑膜巨噬细胞激活解释，而先兆开始20~30 min后头痛的患者可用硬脑膜巨噬细胞激活解释。

偏头痛治疗进展令人鼓舞。急性治疗方面，无缩血管作用的5-HT1F受体激动剂lasmiditan通过了Ⅲ期临床试验。预防性治疗方面， 以降钙素基因相关肽（CGRp）或其受体为靶点的单克隆抗体皮下注射剂被陆续批准上市。F D A批准了e r e n u m a b、fremanezumab、galcanezumab，欧洲药品管理局批准了erenumab用于临床。静脉注射剂eptinezumab预计2020年获批。

END

【来源：《中华医学信息导报》2018年第24期】