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首都医科大学附属北京友谊医院 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指肝组织中5％以上的肝细胞发生脂肪沉积，并除外酒精和其他明确的损肝因素所致的疾病。NAFLD包括非酒精性单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、NAFLD相关的肝纤维化及肝硬化。临床上区分NAFLD不同阶段相对困难，肝穿刺病理检查仍是明确疾病分期及严重程度的金标准，病理表现包括脂肪变、炎症和纤维3个方面。但因肝穿刺为有创操作、存在取样误差、判读误差和可重复性差等，临床应用受限。 为了满足临床需要，许多无创诊断方法越来越受到重视。影像学方法在诊断肝脏脂肪变性和纤维化方面具有较好灵敏度和特异度，准确度较高，近年来发展较快。本文介绍了影像学技术在诊断肝脂肪变性和纤维化方面的新进展。 1 肝脂肪变性检测技术 超声和CT检查是检测肝脂肪变性的经典手段，但受到技术限制，无法准确定量。近年来新兴的检查脂肪肝的方法如受控衰减参数（CAP）、氢质子磁共振波谱（1H-MRS）、基于核磁的质子密度脂肪分布（MRI-PDFF）可早期定性定量检测脂肪变性。
利用传统超声筛查脂肪肝已广泛应用于临床。超声利用超声波在人体组织中不同的衰减程度得到不同的回波信号，在显示器上显示不同的亮度，形成超声图像。脂肪肝超声表现为肝区近场弥漫性点状高回声，远场回声衰减，肝内管道显示不清，肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝等，但超声对轻度脂肪肝检出率较差，需换用其他手段辅助诊断。一项Meta分析示，超声检测脂肪肝的敏感度为73%~91%，但检测0~10%的脂肪变性时，敏感度降至62.2%~82.1%。Bedossa等亦得出相似结论，当肝脏脂肪含量＜20％时，超声检测脂肪肝的敏感度只有55％。 CT检测脂肪肝主要表现为肝脏CT值降低，以脾脏为标准，可通过比较肝脾的CT值来诊断脂肪肝。目前CT技术诊断脂肪肝较为成熟，但检测肝轻度脂肪变性的能力同样受限。研究显示，CT诊断＞30%脂肪变的灵敏度和特异度分别为82%和100%，但是当肝脂肪含量＜30%时检出能力较差，在临床实际操作中还应考虑患者对射线的可接受度。
CAP利用超声波在脂肪组织及肝组织中的传播速度不同，通过计算反向射频信号评估脂肪肝程度，取样范围为肝穿刺的100倍，评估更为全面。CAP作为无创诊断NAFLD的可靠手段，实现了脂肪肝定量检测，对NAFLD的分级诊断具有重要意义，应用较为广泛。目前认为CAP≥250 dB/m可以准确诊断中重度脂肪肝。一项Meta分析，以肝穿刺为金标准，以248 dB/m、268 dB/m、280 dB/m为界值，CAP检出轻、中、重度脂肪肝的受试者工作特征曲线下面积（AUC）分别为0.823、0.865和0.882，诊断效能较好，优于传统超声，但对轻度脂肪肝定量检测的可靠性相对较差，仍需进一步优化检测技术。 影响CAP检测结果的因素较多，CAP结果除了与BMI独立相关外，同时还受糖尿病、纤维化等影响。肥胖患者使用M探头检测失败率较高，可以更换XL探头。目前尚无公认的适用于XL探头检测脂肪肝程度的界值，研究显示使用XL探头检测脂肪肝程度时，仍可沿用M探头的界值进行分级。
1H-MRS可直接检测肝内甘油三酯含量。它利用外磁场作用下水和脂肪质子不同的共振频率，得到氢质子含量最丰富的脂峰和水峰波谱，测得水峰和脂质峰面积的相对比值，进而量化脂肪肝程度，是无创诊断NAFLD脂肪变程度的“金标准”。以5%为界值，1H-MRS可用于诊断脂肪肝。研究显示以肝穿刺为标准，1H-MRS诊断患者脂肪变性Brunt≥1的灵敏度和特异度为85%和100%，诊断Brunt＞2的灵敏度和特异度分别为100%和97%。1H-MRS诊断脂肪肝的准确性优于CAP，且与病理诊断具有较好的一致性。1H-MRS还可用于NAFLD流行病学的调查评估，香港Wong等的前瞻性研究纳入了565例基线无脂肪肝患者，随访3~5年后重复1H-MRS，结果显示NAFLD 3~5年的发病率为13.5%。 目前1H-MRS主要应用于NAFLD的临床研究，可作为评估其他影像学检查诊断效能的标准，但因1H-MRS存在耗费时间长、设备要求高、存在取样误差等问题，临床实际应用受限。 MRI-PDFF是近年来新兴的技术，采用了化学位移成像技术，获得外磁场作用下水和脂肪质子的图像及信号强度，通过计算脂肪质子密度占水分子与脂肪质子密度总和的百分比诊断肝脂肪变性。MRI-PDFF诊断肝脂肪变性较为全面且准确性好，在临床应用中有望成为替代肝穿刺的观察指标。研究显示以3.71%、13.03%和16.37%为界值，MRI-PDFF诊断轻、中、重度脂肪变的AUC分别为0.99、0.90和0.92，诊断效能显著优于CAP，与1H-MRS相似。 另外，MRI-PDFF可显示肝脏检测的确切部位，与1H-MRS相比可避免取样误差，适用于长期随访和动态评估病情变化。在整个肝脏中，脂肪分布具有不均一性，不同部位的脂肪含量可能相差较大，固定检测部位对疾病动态变化的判断具有重要意义。小样本研究显示MRI-PDFF在每个肝段、肝叶和整个肝脏的检测结果均有较好的准确性，结果较肝穿刺病理更为可靠，且在监测肝脂肪变动态变化方面，敏感度优于肝穿刺。 在预测疾病预后方面，MRI-PDFF亦有较好的应用前景。近期研究显示，基线MRI-PDFF ≥ 15.7%的患者随访了平均1.75年后，纤维化进展率为38.1%，显著高于脂肪含量较低的患者组，表明基线MRI-PDFF结果可一定程度预测疾病进展。然而，MRI-PDFF同样存在检测费时、设备复杂、费用昂贵等问题，临床推广受限。 2 肝纤维化检测技术 肝纤维化的检测方法较多，发展较快。以弹性成像技术为基础的瞬时弹性成像（TE）、声辐射力脉冲成像（ARFI）、剪切波弹性成像技术（SWE）和磁共振弹性成像（MRE）在量化肝纤维化方面均具有较好的应用价值。
TE以超声检查为基础，利用体外低频振动产生剪切波，通过测定剪切波传导速度获得肝脏硬度值，从而进行纤维化分期。TE诊断纤维化的准确性较好且简单易行，在临床应用较为广泛。研究显示以8.4 kPa和12 kPa为界值，TE诊断NAFLD肝纤维化显著纤维化和进展期纤维化的AUC分别为0.82、0.86，诊断进展期纤维化的灵敏度和特异度分别为93.7%和91.1%，阴性预测值为95.9%，可较准确的排除进展期纤维化，我国指南亦推荐TE可以用于排除NAFLD患者是否存在进展期肝纤维化，但是TE诊断进展期纤维化的阳性预测值仅为82.4%，有待进一步提升仪器检测技术或结合其他指标提高诊断效能。 TE可预测疾病的进展和预后。Boursier等的纵向队列研究纳入了640例NAFLD患者，其中556例于基线行TE检查，随访了平均6.4年，根据弹性值将患者分成7个等级，结果显示纤维化等级越高患者预后越差，认为TE可预测NAFLD相关终点事件的发生。近期Kamarajah 等的队列研究在随访1年后重复TE检测并与基线相比，肝弹性未改善或进展的患者组出现肝病相关并发症和心血管事件的风险明显增加。目前尚缺乏TE动态变化与疾病的进展或改善之间相关性的研究。 然而，在NAFLD患者的实际应用中，TE技术仍存在诊断界值未统一，在某些人群中应用受限等问题。Nobili等在2008年提出10.2 kPa可作为诊断NAFLD进展期纤维化的一个较好的界值，但至今尚没有公认的适用于NALFD和XL探头的弹性值范围。另外，TE的检测结果易受腹水、门静脉高压等影响。近期Petta等的研究显示，肝脂肪变性程度的加重可影响弹性值的测定，高估肝脏纤维化程度，未来可能需要综合CAP和肝硬度值来评估NAFLD患者中的肝纤维化。
MRE检测技术利用外力作用下肝内机械波的传播，获取组织的质点位移及MR的相位图像，可量化肝组织弹性，获得肝脏硬度值，进而评估肝纤维化程度。MRE在诊断肝纤维化方面具有较好的应用价值。Imajo等的研究表明，以3.4 kPa、4.8 kPa和6.7 kPa为界值，MRE诊断NAFLD患者≥F2、F3和F4期纤维化的AUC分别为0.89、0.89和0.97，诊断效能较好，优于TE［13和ARFI，在肥胖患者中优势更为明显。近期研究显示，MRE检测肝左叶与右叶的体积比值可用于区分进展期纤维化和肝硬化。MRE诊断纤维化的准确性较好，检测范围涵盖整个肝脏，避免了取样误差，且不受肥胖、腹水、脂质沉积等因素干扰，但是依旧存在一些问题。肝脏铁过载、炎症等可影响MRE检测准确性，限制其应用。由于设备昂贵、检测费时因素，目前MRE临床应用不如TE广泛。另外，MRE动态评价NAFLD纤维化的能力至今尚未明确。肝脏纤维化每进展或逆转一个分期，相应的MRE升高或降低的值仍有待探索。 新兴技术如3D MRE、多参数MRI等仍在不断发展。Ajmera等比较了2D和3D MRE的诊断效能，结果显示3D MRE诊断进展期纤维化的能力优于2D，而且诊断纤维化时，更高级的模式40 Hz的3D MRE比传统的3D或2D模式更精确。 MRE与其他弹性成像技术相比，在评价NAFLD患者肝脏纤维化方面，具有较好的准确性。随着核磁技术的不断改进，MRE诊断纤维化逐步精准。然而，MRE目前尚不能作为临床中的常规检查，其应用价值需进一步探索。
ARFI作为第二代弹性成像技术，结合了传统超声和剪切波的技术，通过纵向声脉冲波促使局部组织变形，进而得到横向剪切波速度，计算肝脏弹性值，间接反应肝纤维化程度，同时可实时呈现超声成像，明确取样部位，在NAFLD患者中诊断纤维化效能与TE相当，而且ARFI适用于腹水、肥胖患者，弥补了TE在该人群中的不足。以1.35 kPa和1.43 kPa为界值，ARFI诊断显著纤维化和进展期纤维化的AUC分别为0.657和0.873，诊断效能较好。ARFI在临床研究中应用较多，但是缺乏多中心大队列的研究明确其在临床实际诊断肝纤维化中的价值。 SWE利用检测剪切波的传播速度并成像，在获得实时、二维弹性图像的同时, 还可定量测量肝硬度，可准确的检测NAFLD纤维化。一项Meta分析比较了不同弹性成像技术在NAFLD中的诊断效能，结果显示SWE检测进展期纤维化的灵敏度和特异度分别为0.90和0.93，AUC为0.95，在弹性成像技术中，诊断肝纤维化准确性最好。但是该Meta分析仅纳入了2项研究，结论待进一步证实。目前SWE诊断NAFLD患者纤维化的相关研究较少，仍需要高循证级别的研究为其在临床的广泛应用提供支持。 3 小结 综上所述，近年来通过影像学检查评价NAFLD患者肝脂肪变性和纤维化的无创诊断方法进展迅速。CAP可定量检测脂肪肝，准确性优于传统超声；基于核磁的新技术1H-MRS是目前无创诊断NAFLD脂肪变性程度的“金标准”，MRI-PDFF对脂肪肝的检测准确度好，但二者因设备复杂、费用昂贵而临床应用受限。在NAFLD患者肝纤维化程度的无创检测方面，基于超声和核磁的弹性成像技术已在临床得到越来越广泛的应用，但其诊断界值及在患者动态病情评估中的作用尚待探讨。另外，影像学技术与血清标志物等联合运用可能在NAFLD的无创诊断方面更具可行性和普遍性，这有待进一步的临床研究证实。 引证本文：洪佳, 施漪雯, 吴晓宁, 等. 影像学诊断技术在非酒精性脂肪性肝病中的应用价值[J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(12): 2698-2701. |
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