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王海涛，医学博士，副主任医师，硕士研究生导师。美国临床肿瘤学会会员，国际冷冻学会通讯会员，天津市抗癌协会泌尿肿瘤专业委员会委员，天津市中西医结合学会肿瘤专业及围术期专业委员会委员。主要从事泌尿生殖系肿瘤的个体化多学科综合治疗。
随着经济的发展和人均寿命的延长，国内恶性肿瘤的发生率也在不断增高。就前列腺癌来说，目前这一疾病在我国的发病情况怎么样? 前列腺癌（prostatecancer，PCa）是老年男性常见的恶性肿瘤。在欧美国家男性中，PCa发病率已超过肺癌占第1位，其中美国PCa占男性癌症死亡的第2位。在我国，受人口老龄化、饮食结构改变以及检测水平的提高等诸多因素的影响，PCa发病率呈逐年上升趋势。我国大多数PCa在诊断时就已处于中晚期，虽然内分泌治疗可使大多数患者的病情得到控制和改善，但在经过中位时间为18～24个月的缓解期后，绝大多数患者会发展为去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC），患者预后极差，其中位生存期仅为12个月。
经常提到去势抵抗性前列腺癌（CRPC）这一概念，这一概念和既往的概念（HRPC、AIPC）有什么区别，为什么要提出去势抵抗性前列腺癌这一概念？ 因为前列腺癌是一个依赖雄激素生长的肿瘤，身体中雄激素的主要来源是睾丸，睾丸产生的雄激素几乎占了百分之九十五，其次来源于肾上腺，肾上腺也能合成雄激素，占百分之五左右。第三，现在发现，当前列腺癌细胞发展以后，其细胞内的雄激素合成也会增加，所以前列腺癌本身也会合成一部分雄激素。 我们以往的概念，就是把前列腺癌分成雄激素依赖-雄激素非依赖-雄激素抵抗，所谓雄激素非依赖就叫AIPC，雄激素抵抗就叫HRPC，但实际上临床会出现矛盾，当病人进行一线雄激素剥夺治疗（就是传统的内分泌治疗）之后，病人没反应，就被认为是非依赖型，而二线内分泌治疗，或者抗雄激素互换治疗之后，病人又有反应了，那怎么能认为是非依赖型呢？还有雄激素抵抗，叫HRPC，但是用一些新的抑制雄激素合成的药物进行治疗的话又有效果，那就不能说是雄激素抵抗。 所以现在才会有一个新的概念，叫去势抵抗性前列腺癌（CRPC），也就是说，不管通过手术去势，还是药物去势，将来自睾丸的雄激素去除之后，若无效，这样的情况我们叫做去势抵抗型前列腺癌，但是我们给它换成二线药物，或者抑制雄激素合成的药物以后，还是有效。所以这种矛盾概念逐渐转变过来了，疾病概念就相对比较完整一点。
去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的治疗方法有哪些？ 目前采用化疗药物、新型二线内分泌治疗、核素与生物治疗等多学科综合治疗可使CRPC的治疗效果有所改善，但因这些治疗方法适用范围小、费用较高等因素所限，受益患者数量有限，且许多高龄患者无法耐受不良反应，极大降低了患者的生存质量和生存获益。目前根据CRPC的基因组学特征指导的靶向治疗的临床实验显示，可以明显提高CRPC的疗效。
如何基于基因测序指导去势抵抗性前列腺癌（CRPC）精准靶向治疗？ 高通量测序技术在CRPC中的应用，迅速拓展了人们对CRPC分子机制认识的广度和深度，为CRPC精准医学发展奠定了基础。 有研究对25例CRPC石蜡标本中的DNA中182个癌相关基因进行全基因组测序分析，结果发现CRPC中主要的基因变异包括AR异常（44％）、TMPRSS2-ERG融合基因（44％）、PTEN缺失（44%）、TP53突变（40％）、RB缺失（28%）、C-MYC扩增（12%）、BRCA2缺失（12%）、ATM突变（8%）和PIK3CA突变（4％）。最近的一篇报道，对150例CRPC患者的肿瘤组织进行了全基因外显子组和全转录组测序，40%～60%的患者中存在AR、ETS、TP53和PTEN的频发突变，主要涉及AR、DNA修复、PI3K、Wnt、细胞周期等信号通路，综合分析显示89%CRPC患者均携带着至少一种激活突变，为精确筛选CRPC治疗靶点提供了强有力的支持。
去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的靶向治疗药物有哪些？
1.PARP抑制剂 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）在DNA损伤修复和细胞凋亡过程中起重要作用。抑制PARP的活性可使DNA损伤修复受挫，继而诱发肿瘤细胞凋亡，构成PARP抑制剂发挥抗肿瘤活性的内在机制。 2015年，美国临床肿瘤学会年会公布了一项名为TOPARP-A的多中心Ⅱ期临床研究，对未经选择的50例转移性CRPC患者给予奥拉帕尼单药治疗，同时采用第二代测序技术进行基因组分析来确定预测疗效的生物标志物。结果显示在整体研究人群中，奥拉帕尼总有效率（overall response rate，ORR）为32.7%，而在具有DNA修复基因缺陷（如BRCA2和ATM）的特定亚组患者中，ORR则高达87.5%。 2.PI3K抑制剂 PI3K通路是与前列腺癌密切相关的信号通路之一，PI3K通路的激活可导致细胞恶性转化、增殖活跃、侵袭性增强和新生血管形成，从而使肿瘤对抗内分泌治疗。PTEN是PI3K/AKT/mTOR信号通路的主要抑制靶点。另外，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是PI3K/AKT通路下游的关键性分子，研究显示抑制mTOR有可能抑制PI3K通路的激活，从而达到抑制肿瘤的作用。在机制上阻断PI3K通路有可能逆转CRPC。目前已经有Ⅱ期临床试验，正在进行PI3K抑制剂联合新型抗雄激素药物对CRPC的治疗效果的探讨。
近几年， CRPC的精准医学研究进展可谓日新月异，多种相关治疗药物获批用于临床为CRPC的个体化治疗带来了新的契机。 |
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