四肢骨不连早期诊断的研究进展

本文原载于《中华骨科杂志》2018年第9期

骨不连是当前创伤外科面临的一个重要问题。在美国，每年大约有7 000万例外伤发生，其中500万例为骨折，而骨折患者中5%~10%会发生骨不连^[1,2]，在骨质疏松、糖尿病、营养不良症、肿瘤等高危人群中发病率更是高达30%^[3]。我国人口众多，每年仅道路交通损伤就有47万人，其中几乎都有骨折发生，以骨不连的发生率类推，骨不连数量非常庞大^[4]。

骨不连多因骨折断端间嵌夹较多软组织、开放性骨折清创时去除的骨片较多、多次手术对骨的血供破坏较大及内固定失败等因素造成。其病理特征是骨折两端仅以软骨或纤维组织相连，且随时间推移这些组织进一步钙化。其中有部分骨不连早期表现为骨折延期愈合。骨折延期愈合指骨折愈合时间已超过9个月，但骨折断端仍未出现骨折连接，其表现为骨折愈合较慢，但仍有继续愈合的能力和可能性，针对原因经过恰当的处理，仍可以达到骨折愈合。确定骨折是延期愈合还是骨不连有利于早期进行外科干预，但是判断骨不连常很困难，而确诊时早期干预的黄金时期已经错过，需通过手术才能治愈。

临床上通常根据查体和X线片诊断骨不连，而对内固定术后形成的骨不连，摄片时因金属内固定物的存在而导致遮挡，尽管可以改变拍摄体位，但常不能得到满意的投射图像。因此，依靠X线很难满足所有的骨不连检查。而螺旋CT的断层扫描和三维成像很好的解决了部分内固定遮挡问题，并且利用软件对原始数据进行数字化处理后，能够得到仿真模型，对骨不连的诊断提供了较为精准的数据和直观图像。近几年，肌骨超声的开展和对骨折愈合方面的研究，对骨不连有指导意义，尤其在骨骼表面肌肉等软组织覆盖较少的部位（如胫骨），对观察骨痂的生长和连续性方面具有较高的价值。对于感染性骨不连需要确定感染范围者，核素骨扫描具有独到之处。本文对骨不连检查方法研究进展做一综述，希望通过普及和规范骨不连诊断的检查方法来提高骨不连的早期确诊率，并且希望能够通过早期诊断指导临床早期干预，降低骨不连的发生率。

本文通过Medline、Web of Science、CNKI、万方数据库，以'nonunion'、'diagnosis'、'fracture'、'heal'、'limbs'、'CT'、'X-ray'、'MRI'、'Ultrasound'、'Blood'、'骨不连'、'骨折不愈合'、'诊断'、'影像学'、'CT'、'X线'、'磁共振'、'超声'、'实验室检查'、'数字化'作为关键词，检索2002年1月1日至2017年12月31日发表的国内、外相关文献，共查阅文献1 127篇，其中中文文献407篇，英文文献720篇。

文献纳入标准：①国内外有关骨不连、骨折不愈合的分类、诊断、检测手段的研究；②研究对象为人类的四肢骨折；③研究方法为在体检测、骨科数字化检测手段；④发表语言为中文或英文的已刊出文献。排除标准：①重复或内容类似的研究；②内容不相关的研究；③内容上存在明显错误或有待更新的研究；④没有实验基础的假设或猜想；⑤计算机模拟实验。依据纳入排除标准，最终纳入质量较高的相关文献69篇（图1）。本综述分别从骨不连的定义、分类、早期诊断方法等角度切入，阐述与骨折不愈合临床表现，尤其是骨科数字化在骨不连中的应用进行探讨，为骨不连临床的早期诊断提供相关治疗策略和治疗依据。

图1

文献筛选流程图

一、骨不连的定义

当前并没有一个确切的标准来定义骨折术后多久未愈合才能诊断为骨不连。只是明确骨不连指骨折后正常愈合的过程发生终止^[5]。目前，关于骨不连的定义较多，涉及广义论^[6]、影像学表现、愈合时限等方面。国内较为推崇的是，骨折超过6个月未愈合即为骨不连^[7]。国际上最常用的骨不连诊断标准由美国食品药品监督管理局（FDA）制定：即骨折9个月仍未愈合，并且已连续3个月没有任何愈合迹象^[8]。由此可见，确诊骨不连有两个基本要素，第一是时间，即骨折后6~9个月骨折仍未愈合；二是已经连续观察3个月，骨折仍没有愈合迹象。但无论应用于临床均需要具体分析，采用个体化原则。例如，对于下肢长骨干骨折，即使超过8、9个月，继续维持原固定而不采用手术干预，骨折仍有自愈可能^[9]。因此，定义骨不连的意义主要在于通过普遍认同的概念具体分析骨折愈合情况来指导临床诊断，而不是框架概念来限定诊断。

二、骨不连的分型

骨不连的分类比较多，而每一种分类都有一定的局限性。从临床实用的角度来看，可以分为肥大型、营养不良型、萎缩型骨不连，以及感染性、假关节性、骨缺损性骨不连等类型^[10]。肥大型骨不连的骨折断端具有活力，X线片表现为有大量骨痂形成，但断端有间隙，填充物多为纤维或软骨组织，从未矿化，常因固定环境缺少稳定性而造成^[11]。营养不良型骨不连骨折端的轮廓和周径正常，X线片示骨痂形成很少或无骨痂形成，常因骨膜剥离较多或骨折端接触不良造成^[12]。萎缩型骨不连是骨折端吸收变细，皮质呈松质骨样改变，X线片显示骨折端萎缩，骨皮质变薄、骨质疏松，无任何骨痂形成^[13]。感染性骨不连是骨骼感染同时伴发骨不连，原始损伤为严重的开放伤，X线片示骨折断端呈虫蚀样改变，并夹杂骨感染表现，即骨溶解、死骨存留、异常的局限性密度增高，同时伴有骨膜反应^[13]。假关节性骨不连也称为滑膜性假关节骨不连，是骨折断端间形成封闭的假性关节囊，并有滑膜内衬，囊内充填液体，骨折断端髓腔封闭，并被纤维软骨覆盖，X线片示骨折端形成假关节^[14]。骨缺损性骨不连是骨折端相距较远，不能产生生物学反应，X线片示骨折端分离移位明显^[15]。每一类型骨不连的形成机制均不同，但有的分型之间又有联系，通过上述分型可了解产生骨不连的原因并制定相应的治疗方案。

对于骨折端缺乏骨痂的典型骨不连，可以通过X线检查进行诊断；但对于不典型骨不连，尤其是营养不良型骨不连，X线片显示为介于肥大型骨不连和萎缩型骨不连中间的过渡阶段，即骨折后骨痂形成较少，如骨折断端缺血持续并加重则骨质吸收变薄，最终转变为萎缩型骨不连；如无应力刺激，将始终保持骨痂形成较少的状态；如有应力存在，但局部存在剪切、旋转等不利应力，则演变为肥大型骨不连。因此，早期诊断骨不连的类型，仅凭X线检查难度较高，且部分病例在内固定遮挡时需要辅助CT、MRI等进一步分析甚至对原始数据进一步行数字化处理后来判断骨折愈合情况。

三、骨不连早期诊断方法

骨不连的早期诊断主要依靠临床愈合标准和放射学表现。临床愈合标准：①局部无压痛及纵向叩击痛；②局部无异常活动；③X线片示骨折端有连续骨痂，骨折线已模糊。骨性愈合标准主要为放射学表现，即骨痂通过骨折线，骨折线已消失或接近消失^[16]。但对于疑似骨折延期愈合和骨不连的病例常需要进一步检查来明确骨折愈合情况。

（一）X线检查

X线检查作为诊断骨不连的主要手段，90%以上的骨不连仅通过X线片就能确诊^[17]。典型的骨不连一般包括以下几个特征^{[17,18,19,20,21]}：①骨折端有间隙；②骨折端硬化，局限性密度增高；③骨髓腔封闭，骨质菲薄，断端变细、变尖；④骨质疏松，骨矿丢失；⑤骨痂间无骨小梁通过；⑥假关节形成。然而，当骨不连部位存在硬化骨和金属内植物时，因X线片显示骨折部位模糊，故无法判断骨折愈合与否；此时除常规摄正、侧位X线片外，最好再摄两个45°斜位像，通过观察四个位置的X线影像以排除大部分因内外固定、骨痂重叠等因素造成的干扰。在X线片上，只在骨盐含量达到25%时才能目测分辨骨痂的增殖情况^[22]。有些特殊部位的骨折，如舟状骨、距骨等，通过X线检查早期诊断骨不连的准确率在70%~80%，但该种类型骨折后很容易发生骨坏死造成骨不连^[10]。

（二）双能X线检查

双能X线是目前测定骨密度的主要方式，其原理基于X线穿透人体骨组织时，由于不同骨矿含量组织X线吸收量不同，所以通过计算机将穿透骨组织的X线强度转换为骨矿含量数值来判断骨密度。双能X线作为判断骨折愈合程度的研究较多^{[23,24,25,26]}，对于骨不连的测定，可以通过研究骨折周围的骨量减少情况、定量分析骨质疏松程度、估算骨量流失速度来确定骨不连的发生发展情况，并作出诊断，尤其是胫骨干骨折术后的骨折周围骨密度测定对于诊断骨不连具有很高敏感性^[27]。Cao等^[28]利用双能X线测定去卵巢骨质疏松症的大鼠胫骨骨折后的骨折愈合情况发现，当骨折端形成骨痂且达到骨折愈合标准时，则骨密度明显升高，而发生骨不连时，则骨密度明显下降，研究结果表明双能X线可以做为骨质疏松症患者骨折愈合情况的检查手段，也可以做为早期诊断骨不连的依据；Bielecki等^[29]利用富集血小板白细胞凝胶治疗20例四肢骨不连和12例四肢骨折延迟愈合，并定期进行X线及双能X线检查时发现，双能X线比X线能更早提示骨折愈合倾向，如骨痂形成、骨密度增高，在骨折6个月以上时评价骨折延迟愈合的灵敏度显著优于X线。但双能X线仪在临床上主要应用于骨密度的测定和科研，应用普及率不高，广泛开展该项技术较为困难。

（三）CT检查

近几年，随着CT分辨率的提高和金属伪影限制的改善，CT在评价骨不连方面的优势愈发明显。典型骨不连的连接骨占骨折横断面积的比例少于5%，而已愈合或者正在愈合的骨折，其连接骨占骨折横断面积的比例一般高于25%^[30]，所以CT扫描的截面图像在骨不连的评估上具有重要意义。Bhattacharyya等^[31]通过对35例X线表现为可疑胫骨骨折骨不连6个月以上的CT随访研究发现，CT在诊断胫骨骨不连的灵敏度为100%，但特异性为62%。

目前，主流CT设备配备的CT图像后期处理工作站虽然能快速有效地进行三维重建，但常受到软件功能限制，操作复杂、耗时多，且操作人员需具备相应的计算机图像处理专业知识和技能等因素影响，临床上对骨折术后应用CT三维重建技术来评估骨折愈合情况的热情度不高。但图像处理技术在科研领域已有了长足的进步，现阶段用于临床研究的三维重建软件有Mimics、Simpleware、3D-Doctor、Amira、MITK、SuperImage等。陈雁西等^[32]和张坤等^[33]利用SuperIm-age软件对骨折术后的CT原始数据（DICOM格式）进行处理，通过软件高效的分割方式重建出带多重伪彩渲染的多平面重建（multiple planar reconstruction，MPR）横断面、矢状面、冠状面及自由切割平面的图像，并将伪彩渲染的MPR成像与色彩一致的三维表面重建成像和容积重建进行对照，用于术后骨不连或拆内固定时的骨折愈合情况分析。容积重建图像可对骨骼、肌肉及韧带等组织结构进行仿真成像，通过改变组织的透明度实现不同解剖层次、不同诊断需求的显像。容积重建对显示骨折细节及其空间关系真实感极强。CT三维重建诊断骨不连的准确率很高^[34]，Morshed等^[35]报告CT诊断骨不连的准确率高达95%以上。多排螺旋CT针对距骨、舟状骨等特定部位具有更加明显的优势，在显示骨不连复杂结构和程度上更加直观^[36,37]。Smith等^[38]、Albert等^[39]利用CT三维重建对距骨、舟状骨骨不连进行1个月及以上的随访，将连接骨占骨折横断面积的比例<25%作为骨不连确诊的依据，指导临床进行骨不连早期干预，并获得较为满意的结果。随着CT设备进步，其对人体的射线影响也越来越小，已有国外学者将多排螺旋CT作为骨折术后随访的常规检查方法，并用于研究骨不连各个阶段动态变化，以便对骨不连进行早期诊断和干预^[17]。

然而，CT扫描的特异性较低，仅凭借CT诊断就选择外科手术治疗容易引起纠纷。因此，明确骨不连诊断前需对不同阶段的CT数据进行分析且医生需具备丰富的读片经验。

（四）定量CT检查

定量CT（QCT）即将螺旋CT、特有体模和骨密度测定软件三者结合对特定部位进行骨密度、骨质强度测定的方法，是目前测定骨密度最精确、最有效的方法^[40]。近年来，国内外学者通过制作人体松质骨目标体模来研究骨折端骨密度、横截面积力学强度指数和截面惯性矩力学强度指数的变化，结果显示骨折后6~12周，骨不连和骨愈合病例的骨密度和骨骼生物力学指标存在差异，QCT在骨折愈合评价中具有较高的灵敏性和准确性^[40,41,42]。Lin等^[43]利用动物模型进行骨不连研究发现，QCT在动物模型骨折5周后的骨密度检测具有显著变化，说明QCT在诊断早期骨不连方面具有相当高的应用研究前景。然而，当骨矿物质含量为< 25%时，QCT分辨率可能会受到影响^[41]。

（五）核素骨显像检查

核素骨显像检查即应用单光子发射型计算机断层仪（single photon emission computed tomography，SPECT，简称ECT）来反映血流增加和骨代谢情况的检测方法，是一种功能性的诊断，难以准确定位，亦不能提供精细解剖。对于骨折金属内固定术后骨不连的诊断，主要以骨显像剂是否通过骨折端认定为骨折愈合的标准，若通过骨折端则为愈合，否则为不愈合；同时观察螺钉周围是否有放射性浓聚，以判断螺钉是否松动。SPECT显像对探寻骨折愈合不佳原因也有一定辅助作用^[44]。Liodakis等^[30]对萎缩型骨不连在术前及术后平均18个月时行ECT检查，其中10例可疑的萎缩型骨不连进行手术探查，并将手术和组织病例学检查结果与ECT结果进行比较，发现ECT诊断萎缩型骨不连的灵敏度为50%，特异性为100%。ECT虽然对骨不连的灵敏度低，但特异性好，能够明确骨不连部位的死骨存在。近年来，随着混合型影像装置和显像技术的发展，ECT/CT图像融合技术为骨不连的诊断提供了有力工具，ECT/CT融合的图像能将感染性骨不连的感染内部和精细解剖完美呈现^[45]。对感染性骨不连需要确定感染范围者，ECT有其独到之处^[46]。

（六）超声检查

超声检查可以通过检测骨痂的强回声来判断骨折愈合情况。超声检查具有价格低廉，仪器携带方便且无电离辐射等优点。超声检查适用于骨折2个月以上的患者，通过超声显像观察骨痂生长是否连续，以早期预测骨折的愈合倾向，动态观察骨折愈合阶段骨痂变化及血流灌注情况^[47]。由于胫骨周围软组织薄，所以超声检查对早期预测胫骨骨不连具有较高的应用价值^[48]。当骨折采用髓内钉固定时，因金属在髓腔内显像为强回声，故可做为骨质良好的超声图像参照物，有利于超声图像的辨别，即髓内钉强回声显像边界清楚，当出现骨皮质中断的图像时更容易做出骨不连的超声诊断。

然而，应用超声检查的最大限制就是超声医生的技术和经验，需仔细斟酌超声影像显示组织是否为真正的骨痂。目前，超声诊断骨不连在临床上尚未得到推广，但前景可期。

（七）MR检查

MRI对于疑似骨不连具有一定的诊断价值，尤其是增强MRI能够显示骨折部位的血供。正在愈合的骨折线在T1加权像和T2加权像上为低信号或中等信号，与周边骨髓的相对高信号形成反差。注射造影剂后如骨折线附近有增强显像，则表示有新生血管和成骨存在；而假关节或骨不连则在T2加权像上呈高信号，骨折端骨髓充血水肿在T2加权像上呈高信号，水肿消退，在T1或T2加权像上呈低信号或中等信号，但是无造影剂增强显像^[49,50]。Donati等^[49]研究发现标准MRI在诊断舟状骨骨不连的敏感性为54%~62%，特异性为93%，准确性为75%~78%，增强MRI能更好显示骨坏死，但必须与骨挫伤区别。Smith等^[38]研究表明舟状骨、股骨头骨折后发生缺血性坏死的概率较高，通过对该类骨折术后3~6个月时的MR检查发现，发生缺血性坏死同时也可伴发萎缩性骨不连，因此当发生缺血性表现时，对于年轻患者更倾向于应用带血管蒂骨移植，而老年患者则倾向于应用关节融合或者置换。对特殊部位的骨折，如舟状骨骨折，MRI还有助于确定带血管蒂骨移植后的舟状骨骨折是否已发生血管再生，无血供的舟状骨近端骨折块是否已发生骨不连^[50]。MRI的另一优势是在清晰显示骨结构病变的同时还能发现韧带和软组织的病变。但是因其检查费用相对较高、检查时间长、基层医院未全面普及，故临床一般不作为常规检查。而且对内固定术后携带有铁或磁性金属的内固定患者，内固定会在MRI磁场中产生巨大的引力，使其发生松动、扭曲导致其失效，甚至产生新的损伤，故一般禁止行MR检查。另外，造影剂可能造成的过敏风险也是本项检查未广泛应用于骨折愈合临床常规检查的重要原因。

（八）实验室检查

近年来，通过检测各种血清中的骨代谢生化标记物后发现，血清标记物、细胞生长因子与骨折愈合密切相关^{[50,51,52,53]}。文献报道的相关血清标记物很多^[54]，包括基质金属蛋白酶^[55]和组织金属蛋白酶抑制剂^[56,57]、胶原代谢标记物（如Ⅰ型前胶原羧基端肽和Ⅲ型前胶原氨基端肽）^[58]；各种细胞生长因子^[52,59]，如转化生长因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor-1，IGF-1）等；骨代谢产物，如骨钙素（osteocalcin，OC）^{[60,61,62,63]}、骨源性碱性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP）^[64,65,66]等。在上述几种标志物中，IGF-1、PDGF、TGF-β、BALP、OC显示出较好的骨不连预测价值，其中IGF-1在骨折愈合患者中4周后即出现峰值，PDGF、TGF-β、BALP、OC常在术后4~6周与其他血清标记物水平呈显著差别^[62,67,68]。

综上所述，骨不连的发生与发展过程虽极其复杂，但对于大部分病例，通过综合病史、临床表现和X线检查，诊断并不困难，且部分骨不连通过早期诊断行积极对症治疗后能够获得愈合。对于疑似骨不连的病例，早期诊断困难，故不能仅凭单一的检查作出判断，需完善相关检查。其中首选检查是CT扫描，因其灵敏度最高，可避免漏诊，且CT三维重建及数字化处理后得到的精确模型及量化数据可以弥补CT特异性较低的不足。此外，建议使用三维重建技术对图像进行处理，因其有助于读片经验不足年轻医生更为直观地判断。但因CT的特异性较低，故需要阶段性随访。根据以往研究经验，推荐术后4、6周、2、3、4、6个月进行检查。其次，综合所有资料，明确骨不连的类型，必要时应行MR检查，明确骨折端、骨块的组织活力以及炎症情况，并了解周围软组织、韧带等损伤情况。再者，对于顽固性骨不连，可应用ECT融合成像技术明确感染性和萎缩型骨不连的内部结构及死骨、病灶所在。定量CT可以应用于怀疑局部严重骨质疏松引起的骨不连患者。实验室检查主要用于怀疑有免疫系统疾病或骨代谢障碍的骨不连患者。对于特定部位的骨折，如胫骨骨折、桡骨骨折术后的骨不连诊断可以应用超声检查，因其携带方便、操作方便、无辐射、无创、血管显示性好，具有良好的应用前景，是今后骨科医生诊断骨不连的工具。

在医学影像设备的发展中，功能图像和解剖图像的融合是发展趋势，这是骨不连临床诊疗的一场变革。ECT/CT融合的图像能将感染性骨不连的感染内部和精细解剖完美呈现，是今后骨不连早期诊断的研究方向。

随着多元化成像等数字化技术在骨科临床的应用，临床医生对疾病认知深度的需求远远超越了影像科等辅助科室医生^[69]，因此我们应该了解并熟悉各种诊断骨不连技术的优势和不足，并加以整合应用，更加深入地研究各项诊断结果的意义，用认真严谨的态度作出科学的判断，指导术后康复治疗，尤其是在内固定术后早期作出精确预测，并早期干预，这将是骨不连诊断与治疗领域今后发展的方向。

“参考文献略”