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本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2019年1期17-22页 作者：向阳，宗丽菊 基金项目：国家自然科学基金（81772783，81472446）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2017-I2M-1-002）；北京协和医学院研究生创新基金项目（2017-1002-1-13） 作者单位：中国医学科学院北京协和医院妇产科，北京100730 电子信箱：xiangy@pumch.cn 向阳教授 教授、博士生导师、首批协和学者特聘教授。担任国际滋养细胞肿瘤学会执行主席，中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员，中华医学会妇产科学分会委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常委，北京医学会妇科肿瘤分会主任委员，北京医学会妇产科分会副主任委员。先后获得北京市科技进步二等奖2项，获得中华医学科技奖2项，获得国家科技进步二等奖1项。享受国务院政府特殊津贴。在国内外学术刊物共发表论文300余篇，其中SCI收录50余篇。主编及参与编写医学著作数十部。主要研究方向：妇科肿瘤的临床与基础研究。 近年来，随着对免疫调节分子在免疫系统和肿瘤微环境中研究的深入，肿瘤免疫治疗再次成为临床研究的热点。其中，临床研究最为广泛的是免疫检查点抑制剂，如细胞毒T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein4，CTLA-4）、程序性死亡受体-1（programmed cell death protein 1，PD-1）以及其配体（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）抑制剂已被应用到多种肿瘤的临床治疗中。美国的詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本的庶佑（Tasuku Honjo）分别因发现免疫检查点CTLA-4和PD-1而获得2018年诺贝尔生理学或医学奖。随着免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域的不断深入研究，其在妇科恶性肿瘤中也取得了突破性的进展。2018年6月12日，FDA批准PD-1抑制剂派姆单抗 Pembrolizumab（商品名Keytruda）用于PD-L1阳性的晚期及复发宫颈癌的二线治疗。NCCN发布的2018年宫颈癌、子宫肿瘤及卵巢癌的临床实践指南中均推荐，派姆单抗可用于高度微卫星不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的复发性宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌。这意味着妇科肿瘤领域免疫治疗时代的正式到来。本文就免疫检查点抑制剂在妇科恶性肿瘤中的应用现状做一概述，并展望其未来的发展方向。 1 免疫检查点抑制剂在妇科恶性肿瘤中的应用 目前，被批准用于临床肿瘤治疗的CTLA-4抑制剂是百时美施贵宝公司的Ipilimumab（Yervoy）。阿斯利康公司的CTLA-4抑制剂Tremelimumab还处于临床试验阶段，但FDA已授予其治疗恶性间皮瘤。获批的PD-1抑制剂有默沙东公司的Pembrolizumab（Keytruda）、百时美施贵宝公司的Nivolumab（Opdivo）和赛诺菲公司的Cemiplimab（Libtayo），PD-L1抑制剂有罗氏的Atezolizumab（Tecentriq）、阿斯利康公司的Duravulumab（Imfinzi）和辉瑞公司的Avelumab（Bavencio）。本文通过临床试验网站https：//www.clinicaltrials.gov/查询正在进行的免疫检查点抑制剂治疗妇科恶性肿瘤的临床试验，通过PubMed 和美国临床肿瘤学会网站 http：//ascopubs.org/查询已经公布的临床试验数据，对免疫检查点抑制剂在妇科恶性肿瘤中的应用进展做一总结。 1.1 免疫检查点抑制剂在宫颈癌中的应用 大部分早期宫颈癌可以通过手术治疗获得治愈，局部晚期宫颈癌在同步放化疗后的5年生存率在60%以上，而晚期及复发宫颈癌的治疗手段有限，5年生存率不到20%。目前，宫颈癌免疫治疗主要的研究对象是晚期、复发或转移性宫颈癌。美国FDA批准Pembrolizumab治疗宫颈癌是基于一项KEYNOTE-158（NCT02628067）临床试验的结果。该研究是一项多中心、非随机、开放标签的2期临床试验，共纳入98例患有复发或转移性宫颈癌的患者，其中77例（79％）患者肿瘤PD-L1评分≥1分且接受过至少1个疗程化疗。治疗方案为每3周静脉注射200mg，直至出现不可接受的毒性反应或出现疾病进展。主要疗效结果是客观反应率（objective response rate，ORR），中位随访时间为11.7个月，77例患者的ORR为14.3％（95％CI 7.4～24.1）。而在肿瘤PD-L1表达评分＜1分的患者中，无一例客观缓解。一项评估Nivolumab在HPV阳性的复发或转移宫颈癌、外阴癌或阴道癌的临床试验，纳入24例患者，有19例宫颈癌和5例外阴癌或阴道癌。治疗方案为每2周静脉注射240 mg，中位随访时间为31周。结果显示，19例宫颈癌的客观缓解率为26.3%，缓解率与PD-L1表达无关。阴道癌或外阴癌无一例缓解。一项联合PD-1抑制剂nivolumab和IDO1抑制剂BMS-986205的临床试验纳入了22例既往治疗失败的宫颈癌，初步结果显示，客观缓解率为14%，疾病控制率为64%。根据PD-L1的表达，PD-L1≥1%的患者客观缓解率为25%，而PD-L1小于1%患者的客观缓解率为0。另一项评估CTLA-4抑制剂Ipilimumab治疗转移或复发宫颈癌的疗效和安全性的2期临床试验，纳入42例受试者，治疗方案为每3周静脉注射Ipilimumab，剂量10 mg/kg，共4个疗程，之后每12周1个疗程作为维持治疗。可以用于疗效评估者共34例患者，其中 1例部分缓解，10例病情稳定，23例病情进展。中位无进展生存期为2.5个月，中位总体生存期为8.5个月。 目前，正在进行的免疫检查点抑制剂治疗宫颈癌的临床试验近20项，但大部分都在试验的1期或2期。GOG 3016是一项开放标签的、多中心的、随机的3期临床试验（NCT03257267），比较PD-1抑制剂Cemiplimab和化疗在铂类耐药的复发或转移宫颈癌中的疗效，该试验计划招募436例受试者，目前正在招募受试者。尽管FDA已经批准派姆单抗用于宫颈癌的二线治疗中，但从公布的数据可以看出，治疗宫颈癌的疗效徘徊在10%～30%。我们期待更多的临床试验结果。 1.2 免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌中的应用 目前正在进行的免疫检查点抑制剂适应证中包括子宫内膜癌的临床试验有至少25项。由于大部分试验启动时间较短，大部分在2期试验阶段，目前公布的临床数据有限。Ott等报道了Keynote-028（NCT02054806）临床试验中子宫内膜癌的初步结果：该研究共纳入24例肿瘤PD-L1阳性的晚期子宫内膜癌患者，接受Pembrolizumab治疗后3例患者部分缓解，ORR为13％，3例患者病情稳定。13例患者（54.2%）出现不良反应。Pembrolizumab在PD-L1阳性晚期子宫内膜癌中的安全性和初步抗肿瘤活性是可以接受的。值得注意的是，该研究纳入的受试者数量较小，筛选的标准是PD-L1阳性，因此Pembrolizumab在子宫内膜癌中的疗效有待进一步验证。多项研究表明，错配修复缺陷dMMR肿瘤对PD-1抑制剂更敏感。Le等公布的临床试验（NCT01876511）数据表明，15例伴有dMMR的子宫内膜癌患者在接受Pembrolizumab治疗后，3例完全缓解，5例部分缓解，3例病情稳定，ORR为52%，疾病控制率为73%。另一项2期临床试验的初步结果显示，9例MMR缺陷的晚期子宫内膜癌患者在接受Pembrolizumab治疗后，1例完全缓解，4例部分缓解，ORR为56%，无3级以上的不良反应发生。 2017年5月23日，美国FDA加快批准了PD-1单抗Pembrolizumab治疗MSI-H或dMMR的不可切除的或晚期的实体瘤，这是首个按生物标志物而不是基于组织类型来批准的抗肿瘤药物。基于FDA的批准和目前的数据，NCCN子宫肿瘤临床实践指南推荐Pembrolizumab作为MSI-H/dMMR子宫内膜癌的可选择的治疗方案，并推荐在复发子宫内膜癌中进行MSI-H/dMMR的检测。从目前的数据分析，免疫检查点抑制剂治疗子宫内膜癌的临床试验的样本量较小，并且纳入标准也不同。因此，需要更多的临床数据验证免疫检查点抑制剂在子宫内膜癌中的安全性、有效性及合理的治疗方案。 1.3 免疫检查点抑制剂在卵巢癌中的应用 卵巢癌，尤其是上皮性卵巢癌，是病死率最高的妇科恶性肿瘤，60%的卵巢癌在诊断时已经是晚期。尽管靶向治疗药物，如抗血管生成药物贝伐单抗和PARP抑制剂，已经应用于卵巢癌的治疗中，但5年生存率不足50%，在过去的几十年里卵巢癌的存活率并无显著的提高。因此，卵巢癌需要更多的新的治疗方案。通过查询临床试验网站，已经启动的卵巢癌免疫检查点抑制剂治疗的临床试验近60项。令人鼓舞的是，目前有8项已经进入3期临床试验阶段。治疗方案主要是免疫检查点抑制剂联合化疗、靶向治疗用于卵巢癌术后的一线治疗方案或用于复发卵巢癌。如，2017年11月启动的一项3期临床试验（NCT03353831）是比较Atezolizumab+贝伐单抗+化疗和贝伐单抗+化疗在复发卵巢癌中的疗效。但目前的3期临床试验刚启动，尚无临床数据的公布。 PD-L1抑制剂Avelumab治疗卵巢癌的1期临床试验（NCT01772004）初步结果显示，124例复发或难治性上皮性卵巢癌在接受Avelumab单药治疗后，12例部分缓解，55例病情稳定，ORR为9.7%，疾病控制率为54.7%，中位无进展生存期和总生存期分别为11.3 周和10.8个月。其中74例患者的肿瘤标本进行了PD-L1的检测，57例PD-L1阳性患者的ORR为12.3%，而PD-L1阴性患者的ORR仅为5.9%。该研究结果提示，PD-L1阳性可能是卵巢癌免疫治疗疗效的预测标志物。一项KEYNOTE-028卵巢癌部分的临床数据结果显示，接受Pembrolizumab治疗的26例PD-L1阳性的上皮性卵巢癌患者的ORR为11.5%，中位无进展生存和总生存期分别为1.9个月和13.1个月。另外，PD-1抑制剂Nivolumab在铂类耐药复发卵巢癌中的2期临床试验结果显示，ORR为15%（95%CI 3.2～37.9），中位无进展生存和总生存期分别为3.5个月和20个月。一项评估Pembrolizumab联合PARP抑制剂Niraparib在铂类耐药复发卵巢癌的临床试验（Keynote-162）初步结果显示，9例卵巢癌患者中5例完全缓解或部分缓解，最终的数据尚未公布。Bellone等报道，1例伴有PD-L1基因重排的化疗耐药的转移性卵巢癌患者在接受了Pembrolizumab治疗后，完全缓解时间达至少10个月。从目前公布的初步结果来看，免疫检查点抑制剂在复发或耐药卵巢癌中的ORR在10%～15%之间。寻找有效的疗效预测标志物，提高临床疗效是未来的研究方向。 1.4 免疫检查点抑制剂在妊娠滋养细胞肿瘤中的应用 妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia，GTN）是来源于胎盘滋养细胞异常增殖的肿瘤，主要包括侵袭性葡萄胎、绒癌以及较为少见的胎盘部位滋养细胞肿瘤（placental site trophoblastic tumor，PSTT）和上皮样滋养细胞肿瘤（epithelioid trophoblastic tumor，ETT）。从免疫学角度讲，胎儿及其附属物属于同种半异体移植物，具有较强的免疫原性。多项研究证实，PD-L1在GTN组织中广泛表达。因此，PD-1/PD-L1抑制剂可能是治疗耐药GTN的一个选择。Ghorani等报道了Pembrolizumab在4例耐药GTN中的疗效，其中2例绒癌和1例PSTT均获得完全缓解，1例PSTT合并ETT患者对免疫治疗无反应。同样，Huang等报道，1例化疗耐药绒癌患者在接受了Pembrolizumab治疗后获得完全缓解。目前有2项临床试验的适应证包括GTN。一项是Nivolumab联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab（NCT02834013），该项目的适应证是包括GTN在内的少见肿瘤。另一项2期临床试验（NCT03135769）是由法国里昂综合医院发起，评估PD-L1抑制剂Avelumab在耐药GTN中的疗效。GTN是比较少见的肿瘤，因此，开展免疫检查点抑制剂在GTN中的临床试验可能需要多中心的合作。 2 免疫检查点抑制剂的不良反应及应对策略 2.1 免疫相关不良反应 PD-1和CTLA-4属于抑制性免疫调节分子，在自身抗原的免疫耐受中发挥重要的作用。免疫检查点抑制剂主要是针对免疫系统，其不良反应是由免疫系统的非特异性激活引起的，并且几乎可以影响任何器官和系统。有研究报道，90%的接受CTLA-4 单克隆抗体Ipilimumab治疗的患者会出现不同程度的不良反应。但荟萃分析显示，Ipilimumab单一疗法不良反应的总发生率<75％，pd-1> 不良反应累及的常见器官主要是皮肤、肠道、肝脏、肺和内分泌器官，也可以累及心血管、血液系统、肾脏和眼睛，但发生率较低。大多数不良反应为轻度或中度，也有危及生命的严重不良反应，例如，严重的结肠炎、肺炎、脑炎、心肌炎和1型糖尿病。据文献报道，临床试验中高达2％的患者发生了与免疫治疗相关的死亡。与化疗引起的不良事件不同，免疫治疗不良反应的发生较晚，且持续时间较长。因此，临床医生要警惕患者治疗过程中及治疗后期可能出现的不良反应。由于免疫相关不良反应可能发生于任何器官，临床表现多种多样，特异性不强。因此，对不良反应的早期识别和及时干预尤为重要。 2.2 常见不良反应及处理 最常见的不良反应发生在皮肤，主要临床表现包括皮疹和瘙痒，也可伴有发热。若皮疹面积<> 结肠炎是比较常见的不良反应，主要表现腹泻、腹痛、血便或黏液便。当出现轻度腹泻时，可给予一般对症支持治疗处理。当出现腹泻次数大于4～6次/d或腹痛、血便或黏液便等2级不良反应时，应暂停免疫治疗，并给予泼尼松等类固醇激素治疗，不推荐使用止泻药物。病情好转后，可以使用PD-1或CTLA-4抑制剂单药治疗，不推荐减少使用剂量。发生3级以上不良反应，应住院治疗，由胃肠道专科医生诊治。若患者合并肠穿孔或腹腔脓肿，应立即行外科手术治疗。 免疫相关性肝炎通常无临床症状，仅表现为肝功能的异常，可在治疗后1～3个月出现转氨酶或胆红素的升高。当出现1级反应时，可每周检查肝功能，可继续免疫治疗。当出现2级不良反应，排除是否存在病毒性肝炎、自身免疫性疾病、胆管阻塞或新发转移病灶，暂停免疫治疗，使用泼尼松等类固醇激素。当出现3级及以上不良反应时，停用免疫检查点抑制剂，及时类固醇激素系统治疗，可以考虑行肝脏活检。 免疫相关性肺炎是肺部最常见的不良反应，总体发生率＜5%，3级及以上不良反应发生率1%～2%。1级不良反应无临床症状，但出现肺部影像学改变，应排除肺部感染，考虑暂停免疫治疗，在治疗前进行影像学检查，若影像学改变消失，可继续使用免疫检查点抑制剂。出现呼吸道症状或影像学改变的2级不良反应时，应暂停药物治疗，加用类固醇激素治疗。当出现3级以上不良反应时，应停止免疫治疗，并住院接受专科医生的治疗。 3 妇科肿瘤免疫治疗的未来研究方向 3.1 寻找疗效预测标志物，实现精准治疗 尽管免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了令人鼓舞的疗效，但在妇科恶性肿瘤中的总体有效率在20%左右。虽然在伴有dMMR中的子宫内膜癌患者中的客观缓解率达50%左右，但目前的临床样本量较小，2项临床研究的数据中共有24例。因此，有必要寻找更加精准的免疫治疗疗效预测标志物，筛选合适的患者，实现精准治疗。 目前研究较多的免疫治疗疗效标志物主要有PD-L1表达、MSI-H、dMMR、肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、特定基因突变（如POLE突变）。最新研究发现血浆中肿瘤突变负荷（blood-based TMB，bTMB）及循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）与PD-L1的疗效相关，是潜在的标志物。这些生物标志物之间也存在一定的相关性。根据美国TCGA数据，子宫内膜癌基因分为4 种类型，即POLE 超突变型、高突变MSI型、高拷贝型（如p53 基因突变）和低拷贝型，而POLE 超突变型和高突变MSI型中就有较高的TMB。Eggink等研究发现，POLE突变型、MSI 型子宫内膜癌组织中PD-L1 的表达率和TIL的数量明显高于p53 突变型和低拷贝型。研究者认为，与肿瘤组织PD-L1 表达水平相比，高的肿瘤突变负荷TMB能更好地筛选出获益人群。 在妇科肿瘤中，研究较多的是PD-L1在肿瘤及免疫细胞中的表达。然而，即使PD-L1阳性的宫颈癌患者在接受PD-1抑制剂治疗后的客观缓解率仅为14.3%。研究发现88%~100%的宫颈癌肿瘤组织 PD-L1表达阳性。由此可见，如果仅靠PD-L1 检测并不能精确筛选出对抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的受益者。因此，在将来的临床试验中，为精准地筛选免疫治疗受益者，需要对MSI、错配修复基因MMR状态、TIL、PD-1/PD-L1和TMB等多种生物标志物进行综合分析。 在临床实践中可能面临的另一挑战是，如何在传统治疗失败后的晚期、复发或转移妇科肿瘤患者中获取足够量的肿瘤组织标本，用于检测疗效预测的标志物。此外，异质性是肿瘤的特点，活检标本可能无法代表整个肿瘤组织标本的状态。因此，需要一种选择侵入性小、重复性好的疗效预测标志物。液体活检技术是一种理想的检测手段。Gandara等证实了血浆中肿瘤突变负荷（bTMB）可有效预测 PD-L1抑制剂Atezolizumab治疗非小细胞肺癌的疗效，首次证实bTMB可准确重复测量，并且与免疫检查点抑制剂疗效相关。有学者发现外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）可有效预测非小细胞肺癌和恶性黑色素瘤对PD-1抑制剂的疗效反应。PD-L1除了以细胞膜型形式存在外，还以可溶性PD-L1（soluble PD-L1，sPD-L1）的形式存在于血清中，例如，在胰腺癌患者及妊娠女性血清中sPD-L1的含量显著升高。Zhou等发现，恶性黑色素瘤治疗后早期阶段sPD-L1的变化无法将应答者与疾病进展的患者区分开，但经CTLA-4或PD-1抑制剂治疗5个月后，血清sPD-L1增加的患者客观缓解的可能性更大。因此，血清中sPD-L1是一种潜在的预后生物标志物，可预测检查点抑制剂治疗患者的结局。这些学者开创性的研究为预测免疫治疗疗效提供了一种侵入性更小、重复性更好的替代检测方案。这些创新性的研究必将应用在妇科肿瘤将来的临床研究中，在不久的将来，筛选出免疫治疗的癌症受益者，在妇科恶性肿瘤免疫治疗中实现精准治疗。 3.2 联合治疗 目前的初步的临床数据证实了免疫检查点抑制剂在妇科恶性肿瘤中的安全性和有效性。然而，单一治疗的疗效并不非常令人满意。从目前正在进行的临床试验可以看出，联合治疗是将来发展的趋势。传统的放疗可以杀伤肿瘤细胞，使肿瘤抗原释放，引起肿瘤抗原负荷量增加，增强抗原提呈作用；放疗还能够调节肿瘤微环境，使得免疫系统发挥更加强大的作用。目前，正在进行的NCT02635360和NCT03298893两项临床试验均是评估PD-1抑制剂联合同步放化疗治疗局部晚期宫颈癌的有效性和安全性。免疫检查点抑制剂联合化疗，不仅有助于激活免疫系统，而且还可能减少化疗剂量，减轻不良反应。这种组合疗法已经取得了肯定的疗效。一项纳入了123例非小细胞肺癌患者的临床试验数据表明，与单纯化疗相比，PD-1抗体联合化疗的有效率和无疾病进展生存时间（13个月vs. 8.9个月）均明显提高。基于此项目结果，2017年5月，美国FDA批准Pembrolizumab联合卡铂+培美曲塞用于EGFR、ALK基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。免疫治疗联合化疗、放疗、靶向治疗等组合疗法是妇科恶性肿瘤治疗未来的发展方向。但是，在关注组合疗法疗效的同时，还应关注组合疗法的不良反应。 4 结语与展望 免疫检查点抑制剂在妇科恶性肿瘤中取得了突破性的进展。在未来的研究中，应寻找疗效预测标志物，实现精准治疗、个体化治疗；联合放疗、化疗等手段提高临床疗效，同时监测并积极应对不良反应；积极开展并推进临床试验研究；从而为妇科恶性肿瘤患者带来更多的临床受益。（参考文献略） |
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