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1、银屑病及其流行病学 银屑病为慢性免疫介导的、慢性复发性炎症性皮肤病。银屑病发于皮肤和指甲，并伴随一系列合并症。皮肤损伤位于局部或全身，对称居多，边界清晰，红疹和斑块，通常覆盖白色或银色的鳞片。皮损引起瘙痒和刺痛。 银屑病最常见的症状有： 皮肤鳞屑：92% 瘙 痒：72% 红 斑：69% 疲 劳：27% 肿 胀：23% 烧 灼 感：20% 出 血：20% 斑块银屑病是最常见的类型，占银屑病患者的80%~90％。大约80％的银屑病患者是轻度至中度银屑病，20％属于中度至重度银屑病。约20~30%的银屑病患者可能发展成为银屑病性关节炎，因此对这些患者进行早期干预至关重要。 银屑病引起的其他并发系统疾病而致患者死亡率升高。 最常见的并发症包括：高血压、糖尿病脂代谢异常、代谢综合征、心脏病等。 据报道： 1. 3%至34.7%的银屑病患者患有慢性炎性关节炎（银屑病性关节炎），导致关节变形和残疾； 2. 2%至69%的银屑病病人有指甲病变； 报告称银屑病患者更易患心血管疾病和其他非传染性疾病（NCDs）。 银屑病是一种复杂疾病，会给患者生活带来诸多后果，下图介绍了该疾病负担相关的情况。 来源：Mrowietz et al. 2014 （26） BoD：疾病负担；CVD：心血管疾病；Qol：生存质量 发病率情况 各国发布的银屑病患病率介于0.09%和11.4%之间，在大多数发达国家，患病率为1.5-5%。 患病率在各大州、各种族中差异很大。男女性的银屑病患病率相当。银屑病可出现在任何年龄。一些研究显示银屑病的平均发病年龄为33岁并且75%的病例为46岁以下，其他研究则提出银屑病的发病时间呈双峰分布，第一个峰在16-22岁，第二个峰在57-60岁。 美国2010年约有750万银屑病患者，患病率约为2.43%。 中国张建中等于2007-2008年调查了大陆六个城市（太原、西昌、廊坊、焦作、淄博、海拉尔）居民银屑病患情况，按照2003年人口普查的年龄和性别构成进行标化后，患病率为0.47%。 新华社2016年10月曾报道，据中国流行病学调查显示，我国银屑病患病人数已达650万，且呈现不断上升的趋势，而多数患者会同时罹患焦虑和抑郁，严重影响生活质量。 2、银屑病的治疗 说起银屑病治疗，给我印象最深刻的就是帖得到处都是治疗牛皮藓、银屑病的小广告。这一方面说明这种疾病病因复杂、病程长、很难治愈且复发；另一方面，患者往往羞于启齿，尤其是病变出现在脸部或手等显眼的部位时，使得这种小广告大行其事，扮演着救命稻草的角色。 最新的《2014 版中国银屑病治疗专家共识》对于银屑病治疗的描述如下： 1、外用药治疗 糖皮质激素、维生素D3衍生物、他扎罗汀联合和序贯疗法常为临床一线治疗。 2、物理疗法 治疗银屑病的主要物理疗法是光化学疗法（PUVA，photochemotherapy，利用光致敏剂效应来加强紫外线治疗皮肤病效果的方法）主要治疗中重度银屑病，包括泛发性斑块状、红皮病性和脓疱性银屑病。窄谱UVB（311nm左右的窄谱中波紫外线照射产生光化学反应或调节免疫反应等作用）。治疗中重度寻常性银屑病每周照射3，4次，有效率可达80％左右。 3、系统治疗 一线药物包括甲氨蝶呤(MTX)、环孢素、维A酸类；二线药物包括硫唑嘌呤、羟基脲、来氟米特、麦考酚酯、糖皮质激素、抗生素。 3、研发靶点——TNF-α阻断剂、IL-17和IL-23 下图的细胞信号传导示意图展示了从刺激物→巨噬细胞活化→细胞因子介导→角蛋白增生→银屑病的过程，从中可以发现TNF-α、IL-17、IL-23等细胞因子是整个通路中的关键环节。 针对这些靶点，科学家们开发了不同种类的治疗药物。下面逐一进行介绍： A.TNF—α抑制剂 TNF—α抑制剂是生物制剂，用于类风湿关节炎等关节炎疾病的治疗是二十世纪临床免疫学和风湿病学史上的一个革命性进展。 从上世纪七十年代TNF—α被揭示是自身免疫性关节炎最主要的促炎细胞因子以来，经过了二十多年的研究，1998年研究者成功研制出了针对免疫抑制治疗的生物制剂——TNF—α抑制剂，并将其应用于临床类风湿关节炎治疗，给临床医生，特别是风湿科医生提供了现代化的医疗武器，同时也给风湿病患者带来了疗效改善。 代表性药物有： TNF-α抑制剂的药物能够精确地定位TNF-α，来个“玉石俱焚”，从而抑制TNF-α的活性。即使免疫系统出现问题，也能够保护相关器官不受损害。 不过TNF-α抑制剂由于其特性限制，使用该药的患者发生感染的风险确实很高，而且有些感染还是致命的。因此，生产该类药物的公司都会在说明书上标明用药的风险，有的公司还会附上黑框警告。恩利®（注射用依那西普）说明书上的黑框警告。修美乐™（阿达木单抗注射液）说明书上的警告。 虽然研究显示，该类药物导致的免疫抑制状态会在用药1年以后逐渐消失，但是鉴于可能引发的感染之严重性（可能致命），医生还会建议患者在接受治疗的过程中严加小心，以规避感染风险。至于活动性结核、严重感染等状态，是一律禁用该类药物。 然而，有高达40%的患者对TNF阻断剂治疗不足或无反应。据美国银屑病基金会(National Psoriasis Foundation)调查，有高达52%的患者表示对自身疾病管理不满意。 因此，新出现的抗炎药物将极大地改善银屑病、银屑病关节炎及其他炎症性疾病的临床标准护理。 B. 白介素17（IL-17） 白介素17A（亦称为 CTLA-8 ），是由 CD4+ T 细胞表达的一种多效性细胞因子，能促进炎性反应，在类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化、牛皮癣、移植排斥反应等病理过程中表达水平升高。 白介素17（IL-17）家族细胞因子是一类新近被发现的细胞因子类群，越来越多的研究发现该家族成员与炎症的发生有着密切的联系。IL-17是免疫反应中调控炎症发生的重要因素。其功能从细胞层面可以分两方面来说： 第一，全身性反应：其对于中性粒细胞的募集、成熟和激活有非常重要的作用，研究发现缺乏IL17或者Th17会导致中性粒细胞缺陷以及对金黄色葡萄球菌和真菌等抵抗力减弱，另外，其还能促进肝合成急性期蛋白，造成机体稳态失衡； 第二，局部功能：IL17能够诱导间充质细胞分泌炎症因子，例如IL6、IL8 (募集Neutrophil)和CCL20 (募集Th17)。 对于自身免疫疾病动物模型研究表明，IL-17或其受体IL-17R基因剔除小鼠能够显著抑制自身免疫疾病的诱导，而将IL-17抗体注射到小鼠体内亦可以很大程度地减少自身免疫疾病的发生，表明阻断IL-17的功能很可能会有效的治疗自身免疫疾病。 FDA批准了以下几种药物： C.白细胞介素-23（IL-23） IL-23是一种异源二聚体细胞因子，由两个亚基组成，分别是p19（IL-23 alpha 亚基）和IL-12的p40。 IL-23 具前炎症反应活性，通过 STAT3 信号通路激活记忆性 CD4 +T 细胞并刺激其增殖。 IL-23 与树突状细胞结合后，激发树突状细胞和巨噬细胞产生 IL-1 和肿瘤坏死因子 TNF ，并刺激树突状细胞自分泌产生 IL-12 。 FDA批准了以下几种单抗： 以IL-17，IL-23为靶点的产品的不良反应主要包括感染、注射部位的反应、恶心、过敏等，使用前需要评估结核状态和免疫接种。Siliq还警告使用者有自杀行为和倾向，需要额外注意。 D. 其他可能与银屑病相关的细胞因子：IL-17C、IL-29、IL-27、IL-36 IL-17C细胞介素17C 不同于其他白细胞介素17家族，是一种来源于上皮细胞的新型多功能细胞因子，在多种病原感染和炎症反应中检测出优先诱导性的表达。 IL-27 白细胞介素27 是白细胞介素12家族的细胞因子，对不同类型的免疫细胞具有重要调控作用。白细胞介素27由p28和EBi3两个亚基组成的异源二聚体，主要由活化的抗原提呈细胞产生，其受体由WSX-1和gp130组成。白细胞介素27与受体结合，激活信号转导和转录激活转录因子信号通路，诱导Th细胞分化，促进髓系细胞炎症反应，同时还增强细胞Toll样受体表达，从而发挥免疫调节作用，白细胞介素27与银屑病的发病机制密切相关 IL-29 白细胞介素-29 是一种新发现的白细胞介素，是IL-10细胞因子超家族的一员，通过与其独特的异二聚体受体复合物结合而发挥生物学效应。IL-29利用与Ⅰ型干扰素相似的Janus蛋白酪氨酸激酶/信号传导子和转录激活子信号途径发挥抗病毒作用，同时IL-29通过诱导产生特定的趋化因子，促进皮肤T淋巴细胞浸润，引起并维持炎症，从而与银屑病的发病关系密切。 IL-36 白细胞介素36 主要分布在皮肤、支气管上皮和脑组织中，通过与受体复合体结合作用于上皮细胞、免疫细胞等，在固有免疫和适应性免疫中发挥重要作用。白细胞介素36受体广泛低表达，且未被高度调控，在皮肤中能与分布广泛的白细胞介素36发挥其免疫学效应。因此，抗白细胞介素36受体的抗体可成为银屑病的潜在治疗。 4、TNF-α、IL-17和IL-23，谁将成为宠儿？ IL-17、IL-23相关产品在近几年新秀辈出，并显示了强有力的上升势头： 霸主地位，难以撼动——TNF-α抑制剂 一直以来，抗肿瘤坏死因子（TNF-α）单抗药物统治着自身免疫疾病的治疗市场，多种TNF-α单抗药物的销售全球领先。 据IMSHealth数据显示，艾伯维抗TNF人源化单克隆抗体修美乐（Humira）依然稳居世界畅销药榜首，2017年销售额达184亿美元；2010年2月，我国CFDA批准Humira上市。 此外，辉瑞公司用于治疗类风湿关节炎（RA）和强直性脊柱炎（AS）融合蛋白类TNF-α抑制剂恩利（Enbrel）2017年销售82.3亿美元（比2014的90亿美元略有下降）。 推陈出新、迎头赶上——IL-23 以Stelara（优特克单抗）为代表的IL-23为代表的药物，是银屑病的经典标准用药，虽然在临床上屡屡被anti-IL17A等新星头对头打败，但受益于自身免疫疾病药物市场的整体快速扩容，持续增长。同时2018年3月刚批准的LUMYA，也增加了这个阵营的实力。 |
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