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美国癌症研究协会（AACR）是世界规模最大的癌症研究协会之一。2019年1月15日—18日，AACR黑色素瘤专题会议在美国休斯顿顺利召开，汇聚了全球各地的黑色素瘤专家学者，共同探讨黑色素瘤领域最前沿的学术进展和最新研究成果。来自北京大学肿瘤医院的郭军教授作为唯一受邀的亚洲学者进行大会主题发言，郭军教授深入阐述了黏膜黑色素瘤这类亚型的发病特点及临床治疗，同时分享了团队的最新研究进展。【肿瘤资讯】特别为大家详细解读郭教授团队领衔的CT-13研究的最新数据。 北京大学肿瘤医院副院长 郭军教授在会议现场报告 一、黏膜黑色素瘤的发病特点与治疗现状 黑色素瘤的常见类型（图1）包括肢端型、黏膜型、慢性日光损伤型和非慢性日光损伤型。其中，西方国家以慢性日光损伤型（70%）和非慢性日光损伤型（24%）为主；中国的黑色素瘤亚型以肢端型（50%）和黏膜型（23%）为主。 图1 黑色素瘤的常见亚型 黏膜黑色素瘤的恶性程度高，极易复发转移，预后极差，同时缺乏标准治疗。目前的治疗手段包括达卡巴嗪、α-干扰素/白介素-2、伊马替尼和尼洛替尼等KIT抑制剂。晚期黏膜黑色素瘤运用传统化疗治疗效果较差，对单药免疫治疗的响应率也极为有限。因此，晚期黏膜黑色素瘤的医疗需求亟待解决。 由于单药治疗效果的不理想，如何提高治疗有效率已成为研究重点，研究学者开始尝试联合用药的策略。已有研究结果表明，抗VEGF治疗能解除肿瘤微环境免疫抑制，或可增强免疫治疗疗效，因此，抗VEGF治疗联合PD-1/PD-L1抗体或许能得到1+1>2的抗肿瘤效果。 二、特瑞普利单抗与CT-13研究 特瑞普利单抗（拓益）是一款高亲和力的重组人源化PD-1单抗，与Opdivo和Keytruda相比，其结合抗原后的解离更慢，能够强效持续阻断PD-1通路，具有良好的量效关系和抗肿瘤效果。特瑞普利单抗是我国首个具有完全自主知识产权的国产PD-1单抗，目前已获CFDA批准用于治疗既往标准治疗失败的局部进展或转移性黑色素瘤。 研究设计 CT-13研究是全球首个开放标签、单中心、剂量递增Ⅰb期临床研究，旨在探讨特瑞普利单抗联合阿昔替尼在晚期黑色素瘤（黏膜型）患者中的耐受性和药代动力学特性，确定剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）/推荐剂量（RD）。该研究结果在2018年的ASCO会议上得以公布，此次AACR黑色素瘤专题会议，郭军教授更新了生存数据，为特瑞普利单抗联合阿昔替尼的治疗方案再添新证。 该研究分为2个阶段（图2），阶段A进行剂量递增以确定推荐剂量，6例（3例/组）晚期黏膜黑色素瘤患者接受阿昔替尼（口服，bid， 5mg）联合特瑞普利单抗（静脉注射，q2w，1mg/kg或3mg/kg）；阶段B进行剂量扩展，以推荐剂量入组27例晚期黏膜黑色素瘤，进一步观察特瑞普利单抗联合阿昔替尼的疗效及安全性。 图2 CT-13试验的研究设计 研究结果 该研究共入组晚期黏膜黑色素瘤患者33例，患者的平均年龄为54岁，PS评分均为0～1分，其中93.9%（31/33）的患者未接受过全身化疗，完成了两个剂量递增，未出现DLT，并推荐进行联合3mg/kg剂量的特瑞普利单抗治疗。 在安全性和耐受性方面，97%的患者出现治疗相关不良反应（TRAE），不良反应多为1～2级，暂停给药或对症治疗后可受控制或缓解。3级以上AE发生率为36.4%，包括腹泻、ALT升高、蛋白尿、AST升高、体重下降、肌酸激酶升高和高血压。 在药代动力学方面，分析结果显示特瑞普利单抗具有剂量依赖的线性血药浓度，其消除半衰期为8～16天。另外，阿昔替尼并不影响特瑞普利单抗的药代动力学特性。 图3 特瑞普利单抗的血清浓度 在临床疗效方面，截至2018年12月19日，所有入组的33例患者均进行了疗效评价（图4），其中20例患者达到部分缓解（PR），9例达到疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为60.6%，疾病控制率（DCR）高达84.8%，平均响应时间（TTR）为2.1个月，由于部分PR患者仍在持续响应，故中位响应持续时间（mDOR）仍未达到（图5）。根据目前的临床数据，中位无进展生存期（PFS）为9.1个月，中位总生存期（OS）尚未达到（图6）。 图4 靶病灶自基线至最佳缓解的变化情况（A）和各患者靶病灶随时间变化的情况（B） 图5 各患者的反应持续时间 图6 PFS（A）和OS（B）生存曲线 研究结论 以上研究数据表明，特瑞普利单抗联合阿昔替尼是安全可控的治疗方案，在预后极差的黏膜黑色素瘤的一线治疗中极具前景。另外，进一步的安全性和疗效分析仍在进行中。未来，这一联合方案将成为我国黏膜黑色素瘤治疗的首选。 三、更多中国黑色素瘤的研究成果与进展 除了CT-13研究的更新数据，郭教授还与大家分享了黏膜黑色素瘤的基因组学、流行病学和临床治疗方面的最新研究成果与进展。在基因组学方面，经过对39例黏膜黑色素瘤进行全基因组测序，发现黏膜型黑色素瘤的驱动基因变异谱与皮肤型黑色素瘤差异巨大，BRAF及CKIT等常见驱动基因突变率偏低，总体突变负荷低，而以基因结构和拷贝数变异为主。在流行病学方面，通过对全国5家中心的706例黏膜黑色素瘤进行回顾性分析，发现不同来源的黑色素瘤的预后相似，可归为同一类疾病，为黏膜黑色素瘤的临床分期奠定基础。在辅助治疗方面，郭教授团队的研究结果证实黏膜黑色素瘤辅助化疗显著优于高剂量干扰素（HD-IFN）的辅助治疗。郭教授在最后表示，目前，黏膜黑色素瘤的免疫治疗虽已取得突破性进展，但未来仍然任重道远，需要多方紧密合作，开展深入研究。 四、特瑞普利单抗积极探索多个新适应证 国产PD-1单抗——特瑞普利单抗的上市对解决我国肿瘤患者的临床用药选择具有深远的意义。黑色素瘤是特瑞普利单抗在国内获批的首个适应证。除此之外，特瑞普利单抗正积极探索多个其他适应证，如鼻咽癌、非小细胞肺癌、胃癌、食管癌、尿路上皮癌、肝癌等，这些适应证将会陆续申请上市，造福更多的肿瘤患者。 |
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