学术荟萃丨唐礼江：2018年冠状动脉生理功能诊断研究进展

　　近年来，随着对冠心病（CHD）认识的不断深入，有关其发病机制、分类、筛查、诊断技术，与及器械和药物治疗的研究均取得了较大进。特别是在冠状动脉生理功能诊断方面，近几年涌现了大量的循证医学研究，有的研究甚至影响了指南的推荐。在当今的CHD介入时代，血运重建是CHD的主要治疗方式之一，但无论国外还是国内指南均强调是否需要血运重建还取决于心肌缺血的范围及严重程度。诊断CHD的金标准是冠状动脉造影（CAG），但它评估病变是否致心肌缺血的准确性较差。因此，近年研发出了许多单独或联合CAG评估病变功能的技术，主要有血流储备分数（FFR）、瞬时无波形比值（iFR）、冠脉CTA、冠状动脉计算机断层摄影术（CT）血管成像 FFR（FFRCT）、定量冠状动脉造影 FFR（QFR）等。本文就上述功能评价指标在2018年的研究进展做一综述。

1 FFR

　　FFR是由 Nico Pijls 等提出的一项评价冠状动脉狭窄的功能性指标, 其定义为在腺苷等药物诱发心肌内微循环最大充血状态下, 冠状动脉病变远端血管内压力与近端血管内平均压力的比值, 正常值为1 , 当冠脉狭窄时, 血管 FFR 的减少程度可定量反应病变使冠脉供血区域内心肌血流量的减少程度。 既往的一系列FFR研究（DEFER和FAME研究）表明，FFR <0. 75 定义病变诱发心肌缺血的特异性为 100％ , 而 FFR > 0. 80 排除病变导致心肌缺血的敏感性达 95％。2018年有关FFR的研究主要有FAME 5年随访结果、GZ－FFR及FUTURE研究。

1.1 FAME 研究5年随访结果

  对于经皮冠状动脉介入治疗（PCI）治疗稳定型CHD能否长期获益，国内外学者一直存在争议。在多血管评价中比较FFR和血管成像的FAME II研究用其5年随访数据证实，在冠脉狭窄功能性评价金标准FFR的指导下，对存在FFR<0.8冠脉病变的稳定型CHD患者，行PCI联合药物治疗的长期临床疗效优于单纯药物治疗，该研究结果于5月22日发表于NEJM杂志。

  FAME II研究开始于2010年5月，研究共纳入28个国家的1220例稳定型CHD患者，旨在比较FFR指导下的PCI联合最优化药物治疗（OMT）与单纯OMT的中远期疗效，主要复合终点由全因死亡、心肌梗死（MI）和紧急血运重建组成。研究根据靶病变FFR值，将所有靶病变FFR值均>0.80的患者归为注册组（332例），该组患者仅接受最优化药物治疗。然后将至少有一处FFR值≤0.80的患者再随机分为介入+药物治疗组（PCI+OMT组，n=447）和单纯药物治疗组（OMT组，n=441）。5年随访结果显示，PCI+OMT组主要终点的发生率显著低于OMT组（13.9％ vs. 27.0％；HR=0.46；95％CI：0.34~0.63；P<0.001），差异主要来源于紧急血运重建（6.3％ vs. 21.1％，P<0.001），而全因死亡及MI无统计学差异。此外，FFR>0.8的注册组与FFR≤0.8的PCI+OMT组相比，主要终点事件无显著差异。在缓解心绞痛方面，6个月、1年、2年、3年随访时PCI+OMT组均显著优于OMT组，而5年随访时这个优势不再显著。原因可能是随访至5年时，最初随机分配到OMT组的患者中有51％已陆续接受了PCI治疗。研究结果进一步证实，在最优化药物治疗的基础上，FFR指导下的PCI能为稳定型CHD患者带来长期的临床获益。

  先前的COURAGE研究认为PCI相对于药物治疗并不能带来额外获益，甚至近期ORBITA研究也认为PCI相对于药物治疗不能进一步缓解症状。而此次大规模的FAME Ⅱ RCT研究的5年结果则证实，FFR 指导的PCI不但可以减少紧急血运重建、总体复合临床终点事件，而且很可能改善心绞痛症状。该研究当然也存在一些局限性：首先，OMT组绝大多数患者在随访过程中由于患者的“主观心绞痛症状”而接受了PCI处理；其次，PCI+OMT组患者均接受了双联抗血小板（DAPT）治疗，而OMT组患者则无；在PCI+OMT组中DAPT带来了血栓事件减少的潜在获益，而OMT组则无获益；最后，OMT组患者不像COURAGE研究那样能得到治疗性的生活方式改变指导。

1.2 GZ－FFR研究

  此前的一系列研究表明，FFR用于指导稳定型CHD患者的治疗可以明显改善患者的临床结局。但是，对于FFR值处于“灰区”（FFR 0.75－0.80）的稳定型心绞痛患者，其治疗策略究竟应该行PCI还是OMT？既往研究尚未得出统一结论。2018年5月22日，在法国巴黎EuroPCR会议公布的GZ－FFR研究很好的回答了这一问题。

  GZ－FFR研究是一项单中心的前瞻性随机对照研究，研究中同时应用了FFR、冠状动脉血流储备（CFVR）以及充血性狭窄阻力指数（HRS）来评估冠脉生理功能，将FFR<0.75、CFVR<2.0以及HSR>0.8定义为血管功能受限。研究采用心脏负荷灌注MRI检查评估心肌缺血，负荷MRI≥2个节段的≥25％的跨壁缺血或≥1个节段的≥50％的跨壁缺血被定义为明显缺血。研究中排除了左主干病变、近期ST段抬高型心肌梗死（STEMI）以及病情不稳定的患者，所有的患者依据ESC指南接受优化药物治疗，总共随访1年。研究共纳入患者100例，随机分为PCI组（n=52）和药物治疗组（n=48）。PCI组术前患者中明显缺血的比例为17.4％，存在缺血的比例为24.4％，而术后2个月缺血比例显著降低，明显缺血的比例降至7.3％，存在缺血的比例则降至为12.2％。此外，PCI组的心绞痛发作频率显著降低（p = 0.035），且生活质量显著改善（p = 0.012）。GZ－FFR研究提示：在FFR处于灰色地带的稳定型心绞痛患者中，仍有约30％的患者存在心肌缺血；相较于单纯的药物治疗，PCI联合药物治疗可以使得心脏负荷核磁提示的缺血减少近50％，同时降低心绞痛发作频率、改善患者生活质量。

  但在该研究中需要注意的是，获益主要来源于心肌缺血严重的病人，因此未来如何在FFR灰区患者中识别“严重缺血”可能是将来临床研究工作需要解决的问题，也期待更新的技术出现，能够更加简便、快捷、准确的识别出心肌缺血，给患者带来最大的临床获益。

1.3 FUTURE研究

  FUTURE试验是法国的多中心试验，旨在探讨FFR是否可以指导冠状动脉多支病变治疗策略的选择。FFR指导组中所有靶病变均进行FFR检查，如FFR≤0.80，则考虑行PCI或CABG。在血管造影指导组中，应用FFR以外的非侵入性试验帮助指导选择治疗策略。试验早期的分析显示：FFR组在1年随访时，相对于造影随访组，死亡增加2倍，而且没有主要终点事件，以及全因死亡，MI，再次血运重建及中风等方面的获益，所以试验提前终止。关于死亡比率增加的原因，作者也在文中分析指出一个非常关键的因素便是FFR指导组，病变较弥漫并且多合并有三支病变。

  FFR 指导稳定心绞痛介入治疗的询证依据充分，即使新公布的2018年ESC指南也将FFR<0.8作为稳定心绞痛介入或者搭桥的I类推荐。与以往研究相比，该研究中的患者Syntax 评分较高，合并多支病变患者较多，且包含ACS 患者，导致整体的病死率较高。新的指南也强调，对于多支病变，搭桥与PCI的选择取决于是否能获得完全血运重建。因此，在今后的研究还是要将重点放在发现哪些患者可从FFR指导中最大获益。

2 iFR

　　iFR定义为无波形期狭窄远端平均冠状动脉压力与主动脉平均压的比值，是由FFR衍生出了的一种技术。以往的DEFINE－FLAIR研究显示，在主要MACE事件方面，iFR组较FFR组无显著差异，但iFR无需静脉/冠脉内给药、操作便捷，可节省操作时间。因此，iFR可能会降低医疗费用，从而降低冠脉血运重建的成本，但是降低费用的具体细节并未公布。在2018年的ACC会上，DEFINE－FLAIR研究公布了关于冠脉血运重建决策中iFR与FFR的成本效益的比较。

  2492例患者被随机1:1分为接受iFR指导（n = 1242）及FFR指导（n = 1250）的血运重建治疗。研究通过QALYs 及MACE量化健康结果，应用EQ－5D－5L计算生活质量评分，从美国医疗保健支付方的角度估计费用。两组患者的主要终点发生率为无明显差异分别为6.79％和7.02％；手术时间分别为40.5和45min，iFR组手术时间缩短4.5分钟（P = 0.01）；iFR组的人均总费用也明显降低，费用估计分别为7,442.23美元和8,243.89美元（P = 0.021），当优先选择iFR时，每位患者估计可节省约896美元。综上，可以考虑单独优先使用iFR评估临界病变、指导冠脉血运重建治疗，将会节约大量的时间及费用。

  DEFINE－FLAIR研究入选患者基本接近于真实世界情况，在判断冠脉病变是否有生理学意义方面，iFR不劣于FFR。这次公布的研究结果不出意外地证实了人们对iFR相比FFR可以减少手术时间，消除腺苷药物不良反应和花费等观点的认同。此外还发现，iFR组降低的医疗费用不仅来源于本次手术中药物费用的减少，更来源于再次血运重建治疗（尤其是CABG）的减少，而后者是费用减少的主要原因。

3 冠状动脉CTA

　　传统的CABG一直是严重冠脉三支病变是否合并左主干病变的患者选择外科手术还是介入治疗的重要依据。而2018年的EuroPCR会上公布的SYNTAX III Revolution 试验是第一个基于冠状动脉CTA进行血运重建策略决策的研究。

 

  研究是一项前瞻性、多中心、跨国、随机的临床试验，将所有临床医师随机分为两个心脏团队（Team A和Team B），两个团队通过不同的冠脉影像学检查对冠脉多支病变患者做出PCI或CABG的决定。研究目的在于评价基于无创多层螺旋CT冠状动脉成像（CCTA）评估冠脉多支病变的心脏团队选择血运重建策略的决策是否等同于通过CABG评估患者多支血管病变进行血运重建策略的决策。主要研究终点为通过Cohen´s Kappa系数评价两个心脏团队关于血运重建策略的一致性，次要终点是FFRCT对血运重建决策的影响。研究结果提示Cohen´s Kappa系数为0.82（95％ CI：0.73～0.91），FFRCT改变了7％患者的血运重建策略，其中13例患者的手术方案由CABG改为PCI。

  该研究显示CCTA与传统CABG所得出的血运重建方案有很好的一致性，表明通过冠脉CTA得出的冠脉血运重建策略的潜在可行性。但本研究的几个亚组的代表性不足，如女性、射血分数低和临床情况不稳定的患者；而且尚无临床治疗的数据，因此不能仅通过冠脉CTA结果决定患者的手术策略。

4 FFRCT

　　基于冠状动脉CT血管成像的无创血流储备分数FFRCT 测定作为一项能有效诊断冠状动脉血管狭窄程度和相关血流动力学改变的新技术已日渐发展成熟并开始得到广泛关注。近年来国际上有多项多中心大规模临床试验陆续展开分别针对FFRCT的诊断准确性临床决策干预指导意义及危险再分级价值进行逐步探究和验证。以往有关FFRCT 代表研究有DISCOVER－FLOW、DeFACTO和NXT研究，而2018年有关FFRCT的研究主要有SYNTAX III Revolution 试验和ADVANCE研究。

4.1 SYNTAX III Revolution

  SYNTAX III Revolution具体内容可参见冠脉CTA章节内容，FFRCT作为冠脉缺血生理学评估的重要工具，为患者治疗策略的选择提供了重要依据。

4.2 ADVANCE研究

 

  明确了FFRCT在CAD病人梗阻性病变存在及心肌缺血上的诊断价值之后，人们又开始探索FFRCT是否可以直接指导PCI决策，在2018年ECS会议上公布的ADVANCE研究对该问题进行了初步性的探索。该研究纳入了来自全球38个国际中心的5083名受试者，其中有4737名受试者进行了FFRCT分析。FFRCT结果阳性（FFRCT≤0.80）受试者占到全部FFRCT分析受试者的61.9％，这些病人中的大多数（69.5％）在CTA上有梗阻性狭窄（＞50％），但受到进行有创冠状动脉造影（ICA）和血运重建推荐的病人只有34.4％和46.8％。在推迟ICA检查的受试者中，有53.9％受试者FFRCT结果在0.75～0.80。在接受ICA检查且FFRCT≤0.80的受试者中有72.3％进行了血运重建，拥有较低的FFRCT结果（分FFRCT ≤0.70和FFRCT>0.80两组）的病人更加倾向于进行ICA检查（73.8％ vs. 20.5％）以及进行血运重建(72.5％ vs. 20.4％，P<0.001)。在多因素分析中，FFRCT ≤0.80和＞70％的狭窄是血运重建的重要预测因子。

  虽然该研究并没有回答CT FFR是否可用于直接指导PCI决策的问题，但以往的HeartFlow研究可知，FFRCT对缺血仍有有一定的误诊率；且ADVANCE研究中，FFRCT结果阳性的很大一部分受试者并没有进行ICA检查，完成ICA的受试者中有高达1/4并没有进行血运重建，表明在目前阶段可能并不适合仅依据FFRCT而进行PCI干预，目前也没有证据表明仅依据FFRCT出现阳性结果而进行PCI干预是安全和合理的。

5 QFR

　　QFR是由博动医学影像科技（上海）有限公司自主研发的创新技术，可仅通过冠脉造影影像、且无需使用腺苷/ATP对患者引发最大充血状态下实现FFR的快速在线实时计算。QFR是国际首个经过多个临床验证、并多次发表在国际心血管权威期刊的基于冠脉造影的在线实时定量血流分数技术，并于2017年通过中国国家食药监局“创新医疗器械”特别审批。2018有关QFR的研究主要有QFR诊断精度荟萃分析（纳入FAVOR Pilot、FAVORⅡChina、FAVORⅡEurope/ Japan和WIFI Ⅱ四个研究）和QFR应用于STEMI患者非罪犯病变血运重建的临床价值两个研究。

5.1 QFR诊断精度荟萃分析

  虽然前期多项前瞻性多中心临床研究结果（如FAVOR Pilot，FAVOR II，WIFI II等研究）已经证明QFR技术对冠脉狭窄功能性评估的临床准确性，但或多或少都存在样本量少缺陷。该荟萃分析把既往四个代表性研究（FAVOR Pilot、FAVORⅡChina、FAVORⅡEurope/ Japan和WIFI Ⅱ）纳入分析，研究QFR在检测CHD患者血流动力学异常的诊断精度，识别对QFR诊断精度存在影响的因素，并对比QFR与定量冠脉造影（QCA）的诊断精度。

  研究结果表明，QFR与FFR相关性良好（r＝0.80，P＜0.001），QFR总体精度达87％，阳性预测值为80.3％，阴性预测值高达94.5％；而QFR和QCA的诊断敏感性分别为84％和45％，特异性分别为88％和73％，总体精度分别为87％和63％（P＜0.001）。本研究表明，以FFR作为参照对象，QFR诊断表现良好。左前降支（LAD）狭窄和狭窄严重程度增加是QFR<FFR的独立预测因子。此外，与2D－QCA相比，QFR在功能性狭窄诊断方面也表现出良好的敏感性和特异性。

5.2 QFR应用于STEMI患者非罪犯病变血运重建的临床价值

  STEMI患者的非罪犯病变的临床处理方案存在诸多争论；目前临床往往更容易接受对所有目测显著狭窄的病变进行血运重建。然而，目测观察狭窄程度的准确度有限，存在一定的假阳性和假阴性，从而可能使患者没有得到最佳的治疗方案。来自意大利学者首次应用QFR技术在STEMI患者非罪犯病变诊断准确率和临床价值进行了研究。研究结果提示QFR是潜在的安全可靠的可用于指导STEMI患者非罪犯病变血运重建的工具，具有QFR≤0.80的非罪犯病变的患者的不良事件发生风险更高（HR= 2.3，p=0.01）。

6 结语

　　近年来，冠状动脉生理功能诊断技术发展迅速、突飞猛进，特别是在FFR领域，既往多项临床研究及指南均肯定了它对指导治疗策略的作用。但是，无论是上述的几种评估方法还是未被阐述的，均有各自的优势和局限性。除病变功能意义，许多其他诸多因素包括临床表现、粥样硬化负荷、易损斑块等与患者预后相关，临床工作中应综合考虑不同危险因素，合理制定治疗策略。

作者：刘小伟　唐礼江