冠状动脉病变功能学评价现状与展望

封面图片：Sciencephotolibrary-SEM of atherosclerosis in coronary artery

冠状动脉病变功能学评价现状与展望

何立芸 郭丽君

【关键词】冠状动脉疾病；血管成形术，经腔，经皮冠状动脉；心肌再灌注；功能学评价

The current status and prospect of the functional significance evaluation on coronary artery lesions

【Key words】Coronary artery disease；Angioplasty, transluminal, percutaneous coronary；Myocardial reperfusion；Functional significance evaluation

作者单位：100191 北京大学第三医院心内科，卫生部心血管分子生物学与调节肽重点实验室

通讯作者：郭丽君,电子信箱:[e-mail]

冠状动脉造影(coronary angiography，CAG)曾被认为是评价冠状动脉病变的“金标准”。然而现有基于CAG结果比较经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)和强化内科药物治疗慢性稳定性冠心病的临床终点并无显著差异，提示病变形态学特征与其是否导致心肌缺血并不十分相关，这在临界病变和多支病变时更加突出。因此，需要一种检测手段来评价冠状动脉病变与心肌缺血的关系，即所谓冠状动脉病变功能学评价。以往常用无创负荷试验来探讨病变与缺血的关系，但准确性欠佳。目前已报道了数种更准确的冠状动脉病变功能学评价技术，本文将介绍这些技术参数的特点、应用现状和差异。

1 需使用血管扩张剂的冠状动脉病变功能学评价方法

1.1 血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)

1993年Pijls教授首次提出FFR的概念[1]，定义为狭窄冠状动脉所支配区域心肌的最大血流量(Qs)与理论上同一支冠状动脉无狭窄时该处心肌所能获得的最大血流量(Qn)的比值，即

Pd：冠状动脉狭窄远端压力；Pa：主动脉根部压力；Pv：平均静脉压；Rs：狭窄血管内的阻力；Rn：正常血管内的阻力

当使用药物[如腺苷、三磷腺苷(adenosine triphosphate，ATP)、罂粟碱]诱发最大充血状态时，微循环阻力降到最低，狭窄血管内的阻力(Rs)等于正常血管内的阻力(Rn)，而平均静脉压(Pv)相对于主动脉根部压力(Pa)和冠状动脉狭窄远端压力(Pd)来说可忽略不计，因此上述公式被化简为FFR=Pd/Pa。

FFR的正常值为1.0。当FFR＜0.75时，提示病变诱发心肌缺血的特异度为100％，FFR＞0.80则提示病变不引起明显心肌缺血。FFR在0.75~0.80时为“灰区”，有研究提示延迟“灰区”病变的PCI，在男性明显增加再次血运重建率，而在女性则显著增加心肌梗死和死亡风险。FFR不受血压、心率及心肌收缩力等血流动力学因素影响，重复性好，被认为是冠状动脉病变功能学评价的“金标准”。

FFR自问世以来，经过了多个临床研究验证。DEFER研究[2]在325例无心肌缺血客观证据的单支血管病变的稳定性冠心病患者中证实，病变FFR≥0.75的患者不能从PCI治疗中进一步获益，由这些狭窄导致的心源性死亡或心肌梗死的年发生率＜1％，且并不因行PCI治疗而减少。FAME研究[3]在1005例CAG确定的多支病变患者中，随机基于CAG直径狭窄>50%和病变FFR≤0.80进行PCI，结果显示FFR指导PCI组的死亡、非致死性心肌梗死和再血管化的一级终点发生率在1年和2年时均显著低于CAG指导PCI组；此外，FFR指导PCI还显著减少置入支架数量和对比剂用量、缩短住院时间，并使治疗费用降低。FAME-2研究[4]则在慢性稳定性心绞痛患者存在FFR≤0.80的冠状动脉病变患者中证实，接受PCI加药物治疗较单纯药物治疗显著降低急诊血运重建率和再发心绞痛，随访2年不但降低急诊血运重建率和再发心绞痛的益处仍然维持，且降低8 d至2年的死亡或心肌梗死发生率。提示PCI治疗诱发缺血的病变可以改善患者预后。此外，在左主干、分叉病变、单支系列或弥散病变等中的研究也均提示基于FFR做出的治疗决策具有很好的可靠性[5, 6]。Botman等[7]将FFR应用于CABG患者，术后1年CAG随访发现，对FFR≤0.75的血管进行旁路移植血管的闭塞率为8.9%，而对FFR＞0.75的血管进行旁路移植血管的闭塞率达21.4%。

然而，由于微循环结构和功能的异常，不建议对急性心肌梗死6 d之内的患者行FFR检查。心肌梗死6 d之后，FFR可常规用于评价梗死相关动脉或其他动脉的残余缺血。而在非ST抬高型急性冠状动脉综合征时，罪犯血管不明确时可借助FFR确定，但应警惕FFR只是功能学指标，不能确定不稳定斑块。

基于上述大量高度一致的临床研究结果，国内外各大PCI指南均对FFR应用做出了明确推荐。2011年美国的《经皮冠状动脉介入指南》以Ⅱa A推荐以FFR评价稳定性冠心病患者的冠状动脉临界病变(直径狭窄50%至70%)并指导其血运重建策略。我国2012年的《经皮冠状动脉介入治疗指南》也做了类似推荐。2014年欧洲的《心肌血运重建指南》再次明确指出，对于无缺血证据的稳定患者，建议进行FFR检查以评价冠状动脉病变的血流动力学意义(ⅠA)；并增加推荐对于多支病变，建议行FFR指导下PCI(ⅡaB)。2013年发表的美国专家共识则以肯定、可能、不建议三个层次描述了FFR的应用范围。FFR肯定有益：①采用FFR评估无客观心肌缺血证据的临界病变(直径狭窄50%～70%)和更严重病变(直径狭窄<90%)的功能意义；②在多支血管病变患者，与CAG指导PCI相比，FFR指导PCI能改善临床结果，节省医疗资源；③在3支血管病变患者，FFR可重新分类血管病变的数目和(或)SYNTAX计分，为CABG或PCI提供决策依据；④与药物治疗相比，PCI治疗FFR＜0.80的病变可改善症状，减少因急诊血运重建再住院；⑤对于功能意义不明确的左主干或非左主干造影显示的临界病变，FFR≥0.80应为药物治疗的指证。FFR可能有益：弥漫性病变、分叉病变、支架坐牢边支和STEMI的非罪犯病变FFR评价也可能获益，但目前尚无临床随机试验的证据。未证实有益：对于急性ST段抬高型心肌梗死或任何类型急性冠状动脉综合征患者，不宜对罪犯血管进行FFR测定。

1.2 充血狭窄阻力(hyperemic stenosis resistance，HSR)

与单纯依赖压力计算的FFR不同，HSR定义为充血状态下跨狭窄的压力阶差与充血状态下的平均峰流速(v)的比值，即HSR=(Pa-Pd)/v，v需要用Dopplar导丝获得。Meuwissen等[8]的研究提示，HSR的特性类似于FFR，但当HSR>0.80 mmHg·cm-1 ·s-1识别SPECT定义的可逆性缺血的能力更强。目前，对于HSR的研究较少，其真正的临床价值尚待确定，推测HSR用于FFR“灰区”或症状与FFR不一致的病变可能有一定意义。

2 无需额外使用血管扩张剂的冠状动脉病变功能学评价方法

由于检测FFR需使用微循环扩张剂，操作相对繁琐且存在禁忌证，研究者陆续发明了一些无需额外使用药物的冠状动脉病变功能学评价方法。

2.1 瞬时无波形比值(instantaneous wave-free ratio，iFR)

2012年Sen等[9]发现，在心脏舒张期中存在一个短暂的无波形间期，位于舒张期开始后的25%至舒张期结束前5 ms，在此期间测得的心脏微循环阻力最低且相对恒定，并与应用腺苷诱导微循环最大扩张后的整个心动周期平均微循环阻力相似，由此产生了无需血管扩张剂的评价指标iFR。iFR定义为在无波形间期狭窄病变远端与主动脉平均压的比值。iFR理论特征完全类似于FFR，其结果与心率、血压、甚至异位心律失常或呼吸导致的血压改变均无关，具有良好的重复性(r=0.996)，且与FFR有良好的相关性(r=0.90)，诊断准确度95％，阳性预测值97％，阴性预测值93％，敏感度93％，特异性97％。ADVISE注册研究显示，以iFR≤0.89为界值与以FFR≤0.80为界值对临界病变的分级一致性高达94%，且分级不一致的病变中81%位于FFR“灰区”之中。有研究以iFR＜0.86为界值(PPV 92%)进行PCI，而以iFR＞0.93为界值(NPV 91%)推迟PCI，仅对iFR在0.86~0.93的患者使用腺苷检测FFR，这种iFR-FFR杂交方式可减少使用腺苷患者达57%，且与仅检测FFR的分级一致性达95%[10]。

但是，关于iFR定义缺血病变的界值目前尚不一致，以FFR 0.80对应的iFR界值为0.83~0.90。iFR适应的病变范围也未能明确。正在进行的DEFINE-FLAIR研究及iFR-SWEDEHEART等研究将进一步评价iFR指导临床决策和PCI的作用。

2.2 静息Pd/Pa

静息Pd/Pa是非充血状态下的Pd/Pa。研究发现静息Pd/Pa与FFR呈线性相关，静息Pd/Pa≤0.85预测FFR≤0.75的PPV为95%，而静息Pd/Pa≥0.93预测FFR>0.75的NPV为95.7%；对于FFR≤0.80，静息Pd/Pa≤0.87的PPV为94.6%，静息Pd/Pa≥0.96的NPV为93%[11]。RESOLVE研究[12]发现静息Pd/Pa≤0.92对于预测FFR≤0.80的准确度为81.5%，与iFR相似。但也有研究认为静息Pd/Pa的区分能力略逊于iFR。

有回顾性研究以静息Pd/Pa值决定治疗策略，比值为1.00时进行药物治疗，≤0.86进行PCI，在0.87~0.99时根据FFR是否≤0.80为治疗标准。结果提示这种静息Pd/Pa-FFR杂交与单纯FFR的分级一致率达100%，而两种策略的5年无事件生存率相似(70.8%与76.3%)[13]。

2.3 造影剂诱导的Pd/Pa比值(contrast medium induced Pd/Pa ratio，CMR)

由于渗透压的作用，造影剂也可诱发一定的冠状动脉微循环扩张。Nolte等[14]于2014年首次提出了CMR的概念。其原理与FFR一致，仅是在操作过程中以6 ml造影剂代替腺苷进行冠状动脉内注射，诱发冠状动脉达到次最大扩张后检测Pd/Pa。CMR与FFR呈强相关(r=0.94)，预测FFR≤0.80的CMR界值为≤0.83(特异度96.1%，敏感度85.7%)；当CMR≥0.88时，FFR均＞0.80(准确度85%，特异度78.9%，NPV 100%，PPV 63%)；当CMR在0.84~0.87时为“灰区”，建议使用CMR/FFR杂交的方法对病变进行评估，以减少腺苷的使用。

2.4 基于冠状动脉计算机断层摄影术的FFR(FFR derived from coronary computed tomography，FFRCT)

将计算机断层冠状动脉造影术(coronary computed tomographic angiography，CCTA)与FFR相结合，先以CCTA获得冠状动脉三维图像，之后运用计算机辅助流体动力学原理，模拟冠状动脉内的压力和流量，并利用集中参数模型模拟充血状态下冠状动脉内压力和流量的变化，从而派生出类似于有创FFR的病变功能学指标——FFRCT。

DISCOVER-FLOW研究[15]是最早的关于FFRCT的研究。以FFR≤0.80为参照，FFRCT≤0.80确定心肌缺血的准确度(84.3%)、特异度(82.2%)、PPV(73.9%)和NPV(92.2%)均显著优于CCTA确定的狭窄程度，且FFRCT与FFR有很好的相关性(r=0.717)，但FFRCT会轻度低估病变。多中心DeFACTO研究亚组分析显示，以FFRCT指导选择需要接受CAG和PCI的患者可降低医疗费用并改善临床预后。

综上所述，冠状动脉狭窄和功能存在一定不匹配，功能性血运重建能改善患者预后。FFR至今还是冠状动脉病变功能学评价的“金标准”；尽管临床意义还有待于进一步验证，但一些新的评价方法的出现势必会令冠状动脉病变功能学评价变得越来越简便，从而得到更为广泛的应用。

本文来源：何立芸, 郭丽君. 冠状动脉病变功能学评价现状与展望[J]. 中国心血管杂志, 2015, 20(1): 4-7.

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