本文刊于：《中华胃肠外科杂志》2019年1月第22卷第1期：59-65 作者：吴涛 文龙 张继新 武颖超 姜勇 陈国卫 汪欣 黄珊君 万远廉 作者单位：北京大学第一医院普通外科；北京大学第一医院病理科
目的 探讨新辅助放化疗联合全盆腔脏器切除术在原发性T4b期直肠癌治疗中的价值。
方法 采用回顾性队列研究方法，分析北京大学第一医院于2008年1月至2015年12月期间收治并行全盆腔脏器切除术（TPE）的原发性T4b期直肠癌患者临床病理资料。纳入标准为：术前临床分期（cTNM）分期为cT4b期的原发性直肠癌，且仅向前壁侵犯；肿瘤下缘距肛缘10cm以内；接受TPE术，且病理证实为R0切除。排除复发性直肠癌、远处转移者以及合并非直肠肿瘤而行TPE者。按是否行新辅助放化疗（nCRT）分为nCRT组（13例）和非nCRT组（18例）。nCRT组接受术前长程放疗（总剂量50Gy，分割25次），同步口服卡培他滨，在新辅助放化疗结束6~8周后行TPE；非nCRT组则直接手术治疗。分析比较两组患者术中、术后及病理情况、以及局部复发情况，采用Kaplan⁃Meier法绘制生存曲线并比较两组生存情况。
结果 共纳入31例患者，nCRT组13例，非nCRT组18例，两组患者年龄、病程时长、术前基础疾病、体质指数、吸烟比例以及肿瘤距肛缘的距离等基线资料的比较，差异无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。nCRT组与非nCRT组患者保肛比例分别为30.8%（4/13）和38.9%（7/18）（P=0.468），中位术中出血量分别为1000ml和800ml（P=0.644），手术时间分别为（531.7±137.2）min和（498.0±90.1）min（P=0.703），术后中位住院时间分别为18d和14d（P=0.400），术后30d内并发症发生率分别为23.1%（3/13）和38.9%（7/18）（P=0.452），术后腹腔脓肿发生率分别为15.4（2/13）和0（P=0.168），术后二次手术比率分别为7.7%（1/13）和11.1%（2/18）（P=1.000），差异均无统计学意义。全组术后病理ypT4b比例为58.1%（18/31），其中nCRT组53.8%（7/13），非nCRT组61.1%（11/18），两组间差异无统计学意义（P=0.691）。nCRT组淋巴结清扫数目为（13.5±5.9）枚，明显少于非nCRT组（23.0±11.8）枚（P=0.013）。nCRT组中无病理完全缓解（ypCR）病例，13例患者肿瘤消退分级（TRG）2、3、4、5级分别为1例（7.7%）、6例（46.2%）、5例（38.5%）和1例（7.7%）。全组中位随访时间33（2~115）个月，随访率93.5%（29/31），nCRT组与非nCRT组各失访1例。全组3年无病生存率为43.5%，nCRT和非nCRT组分别为43.6%和43.3%，两组差异无统计学意义（P=0.833）；全组3年总体生存率为51.1%，nCRT和非nCRT组分别为45.7%和54.7%，两组间差异亦无统计学意义（P=0.653）。nCRT和非nCRT组局部复发率分别为8.3%（1/12）和5.9%（1/17），远处转移率分别为50.0（6/12）和41.2%（7/17），两组比较，差异均无统计学意义（分别P=1.000和P=0.865）。
结论 对于通过联合脏器切除可达到R0切除的原发性T4b期直肠癌，新辅助放化疗并未体现出肿瘤降期、降低局部复发率、改善生存率的优势，反而有增加术后并发症的趋势。
新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）被证实可以实现不同程度的肿瘤降期、提高手术切除率、降低局部复发率[1]。在局部进展期中低位直肠癌的治疗中，新辅助放化疗后再行全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）已成为标准模式[2]。尽管欧洲肿瘤内科学分会（EuropeSociety of Medical Oncology，ESMO）指南[3]与中国结直肠癌诊疗规范（2017版）[4]对T4b期直肠癌推荐行新辅助放化疗，但原发性T4b期直肠癌接受新辅助放化疗能否达到满意的肿瘤降期以及局部控制效果，尚存争议[5]。综合新辅助治疗不良反应及患者获益情况，2017版ESMO指南下调了局部进展期直肠癌行新辅助治疗的适应证[3]。本文通过对北京大学第一医院2008年1月至2015年12月收治的31例行全盆腔脏器切除术（total pelvic exenteration，TPE）的原发性T4b期直肠癌患者的病例资料进行回顾性分析，对比是否进行新辅助放化疗的两组患者肿瘤的病理检测结果、术后并发症、总体生存及局部复发情况，评估新辅助放化疗联合TPE在原发性T4b期直肠癌中的疗效。
资料与方法 一、研究对象
回顾性收集2008年1月至2015年12月期间在北京大学第一医院治疗的原发性T4b期直肠癌患者的临床资料。纳入标准：（1）原发性直肠癌；（2）术前临床分期（cTNM）分期为cT4b者，且仅向前壁侵犯；（3）肿瘤下缘距肛缘10cm以内；（4）接受TPE术，且病理证实为R0切除。排除标准：（1）复发性直肠癌；（2）术前经影像学或组织学活检提示远处转移者（M1）；（3）因同时合并泌尿系统、生殖系统肿瘤而行TPE者。根据以上标准，共31例患者纳入研究，均为男性，年龄（53.8±11.3）岁，中位病程为6.0（3.0~12.5）个月；共有11例患者曾于外院行开腹探查术，但因探查见肿物无法切除，仅行造口术。所有患者均行CT检查，26例患者行MR检查，术前cTNM均为T4bNxM0。按术前是否行新辅助放化疗，将患者分为nCRT组（13例）和非nCRT组（18例）。nCRT组患者在新辅助放化疗结束6~8周后行TPE，非nCRT组则直接手术治疗。
二、评价方法 临床和病理分期参照美国癌症联合委员会和国际抗癌联盟结直肠癌TNM分期系统第七版[6]。新辅助放化疗后肿瘤消退分级（tumor regressiongrade，TRG）采用Mandard分级标准[7]进行评价：1级：肿瘤完全消退（完全缓解），镜下不可见残留肿瘤细胞；2级：少量散在肿瘤细胞残留，绝大部分组织呈纤维化；3级：可见肿瘤细胞，但纤维化组织>50%；4级：可见较多肿瘤细胞，纤维化组织<50%；5级：肿瘤细胞无明显消退，不可见纤维化。
三、随访方式 对患者术后每12个月进行随访1次，随访方式为电话询问及门诊复查。门诊随访内容包括：实验室检查（血常规、生化、肿瘤标记物）、影像学评估、肿瘤是否复发及相关治疗。随访时间截止至2017年12月。
四、统计学方法 采用SPSS22.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以x±s表示，采用独立样本t检验，不符合正态分布以中位数（范围）表示，采用Mann⁃WhitneyU检验；计数资料用例（%）表示，采用Fisher精确概率法检验或Mann⁃WhitneyU检验；生存曲线采用Kaplan⁃Meier法绘制，并应用log⁃rank检验进行比较。P＜0.05表示差异有统计学意义。
结果 一、两组患者基线资料的比较
nCRT组中13例接受术前长程放疗（总剂量50Gy，分割25次），同步口服卡培他滨，新辅助放化疗与手术的中位间隔时间为6（5~12）周。两组患者年龄、病程时长、术前基础疾病、体质指数、吸烟比例以及肿瘤距肛缘的距离等基线资料的比较差异无统计学意义（均P>0.05），见表1。
二、两组患者手术情况的比较 两组患者均行标准的TPE术，总体平均手术时长504.6min，中位出血量为800ml，保肛率为35.5%，无围手术期死亡病例；术后并发症发生率45.2%（14/31），常见并发症依次为会阴伤口感染、吻合口漏、泌尿系感染和腹腔感染；围手术期再次手术率9.7%（3/31），均因吻合口漏行横结肠双腔造口术；术后中位住院15d；远期并发症3例，均为nCRT患者，1例为术后3个月出现尿瘘，泌尿系造影提示输尿管与回肠吻合口处可见造影剂渗出，另两例为腹腔脓肿，会阴部伤口处和造口旁可见窦道，持续引流脓性液体。nCRT组与非nCRT组患者保肛比例、术中出血量、手术时间、术后住院时间、术后近远期并发症及再次手术率的比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。见表1。
三、术后病理情况 所有病例术后均经病理确诊，无高分化腺癌，中分化腺癌87.1%（27/31），低分化腺癌6.5%（2/31），印戒细胞癌6.5%（2/31）。病理证实未侵犯者5例，仅与邻近脏器炎性粘连而无浸润者8例。证实肿瘤侵犯者18例，其中侵犯前列腺12例、膀胱4例、精囊腺2例。全组ypT4b比例为58.1%（18/31），其中nCRT组53.8%（7/13），非nCRT组61.1%（11/18），两组间差异并无统计学意义。nCRT组淋巴结清扫数目为（13.5±5.9）枚，明显少于非nCRT组（23.0±11.8）枚（P<0.05）。而两组肿瘤长径、分化程度、N分期、ypTNM分期、神经或脏器侵犯以及脉管癌栓等方面差异均无统计学意义（均P>0.05），见表2。nCRT组中无病理完全缓解（ypCR）病例，TRG2级7.7%（1/13），TRG3级46.2%（6/13），TRG4级38.5%（5/13），TRG5级7.7%（1/13）。
四、复发及生存情况 中位随访时间33（2~115）个月，随访率93.5%（29/31），nCRT组与非nCRT组各失访1例。全组1、2、3年无病生存率（disease⁃free survival，DFS）分别为71.4%、52.2%及43.5%，nCRT组 分 别 为72.7%、54.5%及43.6%，非nCRT组分别为70.6%、50.5%及43.3%，两组间差异无统计学意义（P=0.833），见图1；总体中位无病生存时间为25个月，其中nCRT组25个月，非nCRT组27个月。全组1、2、3年的总体生存率（overall survival，OS）分别为86.2%、72.4%和51.1%，nCRT组分别为83.3%、66.7%及45.7%，非nCRT组分别为88.2%、76.5%及54.7%，两组间差异无统计学意义（P=0.653），见图2；总体中位生存时间为38个月，nCRT组为35个月，非nCRT组38个月。全组局部复发率为6.8%（2/29），均为直肠复发；远处转移率为44.8%（13/29），好发部位分别为肝脏和肺脏（各5例）。见表3。 
讨论 2017版ESMO指南[3]指出，对于cT4、切缘高危、累及直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）及环周切缘阳性的直肠癌推荐先行新辅助放化疗，实现肿瘤退缩、提高R0切除率。但原发性T4b期直肠癌接受新辅助放化疗能否达到同样满意的肿瘤退缩，单纯行TME能否达到满意的R0切除率，尚无定论。影响新辅助放化疗效果的重要因素之一是肿瘤浸润深度，特别是向直肠系膜及肠壁外的浸润范围[8]。Qiu等[9]的研究结果提示，低分化的T4期直肠癌除了会导致新辅助治疗无效，还会带来更差的预后。Sanfilippo等[10]统计了45例行术前放化疗的临床T4期直肠癌患者，术后病理证实，大量肿瘤细胞残留者占75%，pT4者占44%。Cukie等[11]和Harris等[12]分别报道了29例和31例直肠癌患者新辅助放化疗后行联合脏器切除的研究，ypT4b比例分别为46.7%和45.2%。本研究结果显示，nCRT组与非nCRT组 的ypT4b期 比 例 的 差 异 无 统 计 学 意 义（53.8%比61.6%）。可见，仍有相当高比例的患者病理证实为肿瘤侵犯周围脏器，此时若缩小手术范围，仅行TME势必增加非R0切除和复发的风险。Vecchio等[13]纳入144例cT3~4期接受新辅助治疗的病例，根据Mandard分级将患者分别TRG1~2组和TRG3~5组，结果显示TRG3~5组在局部复发、远处转移及总体生存方面均明显劣于TRG1~2组。本文中nCRT组中TRG分级为3~5级的病例占91.7%，由此可见，当肿瘤侵犯邻近脏器达到T4b期时，新辅助放化疗难以达到的理想的T分期降期及肿瘤消退。此外，Duldulao等[14]针对新辅助放化疗后残余肿瘤细胞（residual cancer cell，RCC）在肠壁各层内的分布状态进行研究，发现大多数患者在新辅助治疗后，肿瘤细胞并未残留在黏膜和黏膜下层，而更多的是分布在固有肌层和浆膜下层，尤其是ypT4期组中，分布在后两者中的比例更高。故制定手术方案时应参考新辅助治疗前的肿瘤分期，而非治疗后的再次评价。
欧洲一项多中心的回顾性队列研究统计了101例行新辅助放化疗的T4期直肠癌患者资料，根据ypT分期患者将分为反应组和无反应组，分析不同手术方式对预后的影响，结果显示反应组的3年局部复发率及3年无病生存率均要优于无反应组，无反应组中行e⁃TME术式（extended⁃TME，仅对直肠邻近脏器部分切除）的局部复发率约是b⁃TME（beyond⁃TME，完整切除邻近脏器，包括全盆腔脏器切除、后盆腔脏器切除）的两倍（39%比22%）[5]。由此不难推断，对新辅助放化疗反应不明显的T4期直肠癌，联合脏器切除术可能是更好的选择。相比于复发性直肠癌常累及盆壁、骶骨，原发性直肠癌多向前侵犯泌尿生殖系统，行联合脏器切除具有更高的手术根治性，能有效改善预后[12]。针对cT4期直肠癌行联合脏器切除，国外文献多因素分析均显示，R0切除和淋巴结转移是影响预后的独立危险因素[15⁃16]。新辅助治疗联合多脏器切除术若能达到R0切除，5年局部复发率在15%[17]；单纯行全盆腔脏器切除则5年局部复发率为8%[18]。本中心2005年的数据显示，接受全盆腔脏器切除术治疗的原发性局部晚期直肠癌，R0切除率可达到92.9%，局部复发率为15.4%，5年生存率为38.5%[19]。本文将研究对象限定为仅向前侵犯且达到R0切除的原发性直肠癌，尽管nCRT组和非nCRT组的DFS分别为43.6%和43.3%，但局部复发率仅分别为8.3%和5.9%，复发部位仍以远处转移为主。因此，本研究结果显示新辅助放化疗并未体现出降低局部复发率的优势，也未延长无复发生存期及总体生存期。此外，在新辅助治疗过程中，也偶有发生远处转移的案例[11]。 本研究术后30d内并发症发生率为45.2%，其中近期并发症以伤口感染、吻合口漏、泌尿系感染最多见，随访过程中，nCRT组有3例患者出现远期并发症。中山六院FOWARC研究初步结果显示，术前放疗组（A组20.2%，B组23.6%）的吻合口发生率显著高于未放疗组（C组8.2%），同时还增加了吻合口狭窄的风险[20]。Nisar等[21]的研究显示，虽然新辅助放疗组与单纯手术组在吻合口漏发生率方面差异并无统计学意义，但这种差异性可能与预防性造口的应用有关。Schiffmann等[22]针对新辅助放化疗的并发症进行的回顾性队列研究显示，nCRT组吻合口漏发生率（26.6%）约为非nCRT组（9.7%）的3倍，腹部伤口感染发生率nCRT组（42.2%）约为非nCRT组（18.8%）的2倍，差异均有统计学意义。在功能保护方面，FOWARC研究的随访结果显示，CRT组中男性患者勃起及排尿功能障碍的发生率也显著高于非CRT组[23]。同时，放疗带来治疗费用的增加也成为患者较大的经济负担。综上，原发性T4b直肠癌行新辅助放化疗联合全盆腔脏器切除术者与单纯行全盆腔脏器切除者相比，在肿瘤局部复发、无复发生存率及总体生存率方面均未体现出优势。当肿瘤浸润周围脏器后往往对新辅助放化疗反应较弱，无法达到预想的降期效果，同时新辅助放化疗将增加治疗费用，也有增加术后并发症的趋势。故笔者认为，在原发性可切除的T4b直肠癌治疗中，新辅助放化疗并非不可或缺，应把R0切除作为首要目标，针对具体分期制定合理的治疗方案。同时，对于已行新辅助治疗的T4b期直肠癌，应评估疗效、慎重选择手术方式，避免出现肿瘤残余，增加局部复发风险。但本研究属于回顾性研究，入组患者均为肿瘤向前侵犯并达到R0切除，故样本量有限，难以避免Ⅱ类错误的出现，新辅助放化疗在原发性T4b期直肠癌的疗效尚待更大样本的前瞻性研究进一步证实。
参考文献(略)
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