摘 要 新辅助放化疗增加了对进展期直肠癌的局部控制作用，但无法显著降低远处转移率和改善生存预后仍是该治疗策略的不足之处。全程新辅助治疗主张将全身化疗放在根治性手术之前进行，具有改善治疗依从性、增加肿瘤的局部控制效果、提高器官保留率等优势。目前全程新辅助治疗具体模式、化疗药物种类及剂量等缺乏共识，导致各研究结果之间差异较大。此外，巩固化疗与诱导化疗、双药化疗与三药化疗、短程放疗联合巩固化疗与长程放化疗等治疗模式的选择亦存在较大争议。 一、TNT提出的背景 新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）联合全直肠系膜切除术和辅助化疗是NCCN推荐的局部进展期直肠癌标准治疗策略，其肿瘤学疗效已获得验证。然而，标准治疗策略能否为直肠癌患者带来生存获益，尚存在较大争议。文献报道，新辅助放疗联合根治性手术较单纯手术可改善直肠癌患者的5年总体生存率（58%比48%，P<0.05）；但随后研究中又获得相反结论，尽管局部复发率降至10%以下，但nCRT组与非nCRT组的10年总体生存率（59.6%比59.9%）和远处转移率（29.8%比29.6%）相近，患者长期预后无改善。 另一方面，直肠癌患者对术后辅助化疗的依从性不佳。EORTC 22921研究中，超过30%的适宜患者未接受辅助化疗，仅有50%接受辅助化疗的患者完成了规范的全部疗程。这可能与患者发生严重并发症（吻合口漏或会阴部切口感染等）延误化疗时机，术后免疫力降低导致对化疗药物耐受性差，保护性造口及患者意愿等相关。文献报道，如果患者接受全疗程辅助化疗，5年无病生存率明显提高（71.6%比62.9%，P=0.047）。因此，探索新的治疗策略或诊疗模式，并提高直肠癌患者对辅助治疗的依从性，可能有助于降低远处转移率并改善生存预后。 GCR-3研究中将108例直肠癌患者随机分为两组，TNT组接受“诱导化疗 同步放化疗 根治性手术”方案，nCRT组接受“同步放化疗 根治性手术 辅助化疗”方案，尽管两组病理完全缓解（pathologic complete reponse，pCR）率无差异（13.5%比14.3%），但TNT组治疗依从性更高（91%比54%，P<0.01）。纪念斯隆-凯特琳癌症中心的回顾性研究结果显示，对于局部进展期直肠癌患者，TNT组（308例）pCR率高于nCRT组（320例）（35.7%比21.3%，P<0.05）。基于上述两项研究结果，NCCN指南中将TNT列为局部进展期直肠癌的推荐治疗策略之一。 二、TNT的优势 1.提高治疗依从性：GCR-3研究中，TNT组91%的患者完成了全疗程化疗，高于nCRT组的54%。ADORE研究、CONTRE研究、AVACROSS 研究的治疗依从性均超过90%。国内TNT近期疗效研究的治疗依从性为74.3%~100%。一项Meta分析结果显示，TNT患者治疗依从性达90%，原因可能是患者尚未接受手术，对全身化疗的耐受性较好。但上述文献中均未报道患者长期预后，较高的治疗依从性能否转化为生存获益，仍需更多证据。 2.提高pCR率：Garcia-Aguilar等报告，在nCRT和全直肠系膜切除术之间增加0、2、4和6个周期的FOLFOX巩固化疗后，pCR率分别为18%、25%、30%和38%，提示pCR率随着巩固化疗周期数的增加而提高。CONTRE研究和AVACROSS研究中获得的pCR率分别为33%和34%。一项Meta分析结果显示，TNT患者总pCR率高于既往报道的nCRT（22.4%比13.7%，P=0.01）。无论是巩固化疗还是诱导化疗，TNT与根治性手术的时间间隔增加，为肿瘤细胞退缩提供了足够的时间，从而提高pCR率。 3.提高器官保留率：手术前获得临床完全缓解（clinical complete response，cCR）的患者可采用“等待-观察”策略，从而延缓或避免手术治疗，提高器官保留率。Cercek等报告，TNT组22%（67/308）的cCR患者采取了“等待-观察”策略，高于nCRT组的6%（19/320），随访12个月，两组均无疾病进展或肿瘤再生。 PKUCH-R01研究中共纳入38例低危险度中低位直肠癌患者，患者接受4周期的CAPOX巩固化疗，结果显示，TNT后患者cCR率为42.1%，近cCR率为23.7%，其中52.6%的患者接受“等待-观察”策略，随访中4例患者发生肿瘤再生，器官保留率和保肛率分别为52.6%和84.2%。随着接触性X线近距离治疗（contact X-ray brachytherapy，CXB）技术的应用，CXB联合放化疗用于cT1~3N0期直肠癌患者，可获得72%~96%的cCR率，肿瘤再生率降为11%左右。CXB等放疗技术可能是未来TNT的应用方向之一。 4.带造口时间缩短：带造口时间指保肛手术患者从接受保护性造口开始到造口还纳的时间间隔。Cercek等发现，TNT组和nCRT组的保护性造口率相近（87.5%比85.5%），但TNT组带造口时间更短［89（36）d比192（77）d］，术后半年内还纳造口的比例更高（71.9%比8.8%）。翟志伟等也报告了类似的结果。带造口时间的缩短可进一步提高患者的治疗依从性并改善生活质量。 5.安全性：现有研究结果显示，TNT与nCRT的安全性相当，急性3~4级不良反应和围手术期并发症发生率并未增加，腹泻和血液学毒性（中性粒细胞减少和血小板减少症）较常见，3~4级腹泻的发生率为5%~11.9%，血液学毒性和周围神经症状发生率分别为4%~22%和10.8%~11.1%。也有研究结果显示，TNT的3~4级急性不良反应发生率更低（19%比54%，P=0.000 4），这可能与患者耐受性较佳有关。翟志伟等和Garcia-Aguilar等的研究结果显示，TNT组术中出血量和手术时间并未增加，围手术期并发症发生率也未升高。由此可知，TNT并不增加放化疗相关不良反应和术后并发症，具有较好的安全性。 三、TNT的不足 1.手术难度增加：有学者认为，TNT与根治性手术的时间间隔越长，放化疗所致直肠周围组织纤维化程度越重，肿瘤与毗邻组织粘连严重，容易导致解剖层次不清晰，增加手术难度和术中出血量。同时，放化疗引起肠壁小血管变性、纤维化闭塞，影响吻合口血供，术后发生吻合口漏的风险增加。盆腔组织过度纤维化还可能降低切除标本的完整性，增加局部复发和转移的风险。因此，尽管间隔时间延长有助于改善肿瘤局部控制，但可能会增加手术难度、术后并发症特别是吻合口漏发生率。 2.疾病进展：由于不同患者肿瘤生物学特性不同，TNT疗效亦存在差异。有文献报道，基因突变（如KRAS、p53基因）患者的TNT疗效较差。对TNT反应较好的肿瘤可实现明显的减瘤降期，部分可实现肿瘤细胞的完全退缩，达到pCR或cCR。而反应较差的肿瘤非但肿瘤学疗效不佳，还可能在相对较长的治疗期发生疾病进展，错失最佳手术治疗机会。因此，如何筛选出对TNT敏感的患者，是今后的研究方向之一。 四、TNT关键问题及研究展望 1.TNT的适应证：上段直肠属腹膜内位器官，有完整腹膜包裹，高质量的全直肠系膜切除术可保证环周切缘和远切缘，达到满意的肿瘤学疗效。如肿瘤未侵透肌层或淋巴结阴性，则TNT的生存获益不明显，可能存在过度治疗。高龄、合并较多基础疾病、机体免疫力低下和一般状况较差的患者对全身化疗的耐受性欠佳，不宜行TNT。因此，中低位直肠癌、肿瘤浸润深度突破肌层、肠壁外血管侵犯或侧方淋巴结阳性的直肠癌患者复发和转移的风险较高，适宜采用TNT，更易从中获益。 2.TNT的生存获益：TNT能否改善直肠癌患者的预后仍有争议。GCR-3研究结果显示，TNT组和nCRT组5年局部复发率和远处转移率均无差异，5年总体生存率（78%比75%，P=0.65）和无病生存率（64%比62%，P=0.85）亦相近。Zhu等报告了一项倾向性匹配评分研究的结果，TNT组与nCRT组的5年总体生存率无差异（73.6%比78.5%，P=0.2）。 另一方面，Markovina等报告，接受“短程放疗 巩固化疗”方案的TNT组，3年无病生存率高于nCRT组（85%比68%，P=0.032）。Marco等的研究结果也显示，巩固化疗可增加患者的治疗依从性和5年无病生存率（81%比50%，P<0.01）。TNT可能通过提高治疗依从性、消除隐匿性微转移病灶、增加肿瘤的局部控制从而改善无病生存率。鉴于不同研究结果不一，下一步需要分析各研究的同质性，控制偏倚，以获取更多的证据。 3.巩固化疗与诱导化疗的选择：CAO/ARO/AIO-12研究中，直肠癌患者被随机分为巩固化疗组（150例）和诱导化疗组（156例），巩固化疗组急性3~4级不良反应发生率更低（27%比37%，P=0.049），治疗依从性更高（97%比76%，P<0.01），但两组pCR率并无差异（25%比17%，P=0.086）。OPRA研究中，分别有155和152例直肠癌患者接受FOLFOX巩固化疗和诱导化疗，TNT后综合评估为cCR的患者接受“等待-观察”策略，初步结果显示，两组3年无病生存率（77%比78%）和无转移生存率（83%比81%）均无差异，巩固化疗组器官保留率更高（58%比43%，P=0.01）。也有单臂研究结果显示，接受诱导化疗的患者治疗依从性超过90%，pCR率为33%~34%。目前正在进行的TNTCRT和NCT02031939研究将进一步探讨巩固化疗和诱导化疗的肿瘤学疗效和患者预后，其结果值得期待。 4.双药化疗与三药化疗的选择：TNT的具体模式、化疗药物的种类和剂量尚无统一标准。双药化疗多指CAPOX方案，三药化疗主要指FOLFOX方案，各有应用。两类方案的直接比较尚无证据，如何选择是TNT研究亟待解决的问题之一。双药方案加生物治疗也逐渐受到研究者的关注，EXPECT-C研究纳入165例局部进展期直肠癌患者，试验组84例接受“CAPOX诱导化疗 西妥昔单抗”方案，对照组仅接受4周期的CAPOX诱导化疗，两组pCR率相近，试验组总体生存率高于对照组。 5.短程放疗联合巩固化疗与长程放化疗的选择：短程放疗联合巩固化疗是TNT重要的治疗模式。RAPIDO研究中920例高危直肠癌患者（cT4期、肠壁外血管侵犯、直肠周围筋膜受累或侧方淋巴结阳性）随机分为两组，TNT组接受短程放疗联合CAPOX或FOLFOX巩固化疗方案，nCRT组接受以卡培他滨为主的同步放化疗方案，初步结果显示，TNT组pCR率更高（27.7%比13.8%，P<0.01），3年远处转移率（19.8%比26.6%，P=0.004）和治疗失败率（23.7%比30.4%，P=0.02）更低。Bujko等研究发现，与长程放化疗相比，短程放疗联合巩固化疗的不良反应发生率更低（P=0.006），3年总体生存率增加（73%比65%，P=0.046）。 6.局部切除策略的应用：肿瘤局部切除是直肠癌患者器官保留策略的重要组成部分。GRECCAR-2研究将145例接受nCRT的直肠癌患者随机分为局部切除组和全直肠系膜切除组，两组局部复发率、远处转移率、3年无病生存率和总体生存率均无差异，由于局部切除组35%的患者接受了追加手术，手术相关并发症明显增加。CARTS研究结果显示，接受nCRT后降为cT0~2期的直肠癌患者中，45%达到了pCR，对nCRT反应较好的患者接受全直肠系膜切除术可能存在过度治疗，肿瘤的局部切除即有望获得较好的肿瘤学疗效。现有研究结果证实，TNT的肿瘤控制作用优于nCRT。因此，对部分疗效较好的患者进行肿瘤局部切除或许是TNT的另一应用前景，需要更多临床研究证据。
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