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2022年5月27日，为进一步推动全球肿瘤外科临床实践、临床研究和继续教育的发展，Clinical Surgical Oncology（Clin Surg Oncol,《癌症外科学杂志》；ISSN: 2773-160X）主编，中国科学院院士、复旦大学附属中山医院院长樊嘉教授和上海嘉会国际医院乳腺外科主任Tibor Kovacs教授领衔举办了“Clinical Surgical Oncology主编论坛”，会议主题聚焦“聚焦患者，引领创新”。 结直肠癌新辅助治疗，随着近年基础医学研究和药物研发的快速进展，相关治疗方案也得到进一步研发。在本次论坛上，中山大学肿瘤防治中心陈功教授同参会专家及观众，分享了他在“2022早期结直肠癌新辅助治疗进展”方面的观点和经验。本期“观点”栏目，“嘉议肿瘤”对此进行整理，以飨读者。 专家简介 
陈功教授 中山大学肿瘤防治中心结直肠科副主任；中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事；亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长；2015-2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员 局部晚期直肠癌（LARC）的既往传统治疗模式是术前同步放化疗（CRT）或短程术前放疗（SCRT）＋全直肠系膜切除（TME）＋术后辅助化疗。其中接受术后辅助化疗的患者依从性较差，生存获益仍有争议；足够的手术等候间期时间能够通过术前CRT/SCRT的治疗获得更大程度的肿瘤退缩。现有治疗需求使LARC术前治疗模式的优化越发重要。本着“疗效”与“功能”并重的宗旨，术前治疗可以进行“加法”和“减法”两种。“减法”包括：①精细化分层分期，筛选出不需术前治疗的LARC患者；②改良术前新辅助化疗或靶向治疗方案，选择性地实现去放疗的单纯化疗；③应用非手术治疗，力图实现去手术化。“加法”包括：①在氟尿嘧啶方案基础上的CRT中，添加其他化疗药或免疫检查点抑制剂等；②选择性应用非手术治疗。当前，基于治疗目标的新辅助治疗策略包括单纯新辅助化疗、常规CRT（三明治法）、全程新辅助治疗（TNT）。以“疗效”为目标，包括近期疗效（pCR、肿瘤退缩）和远期疗效[无疾病生存（DFS）/DMFS、OS]，可通过调整CRT药物种类、采用TNT模式或者CRT/RT联合免疫治疗的方式进行新辅助治疗。以保留“功能”考虑，即保肛门，减少治疗给患者带来排便障碍、排尿障碍、性功能障碍等问题，可从两方面考虑。对于初步判断基线上可保肛者，选择性应用单纯化疗，减少放疗毒性；对于基线无法保肛者，可于术前通过其他治疗增加肿瘤退缩/cCR，通过根治性CRT或TNT，实现不手术或缩小手术范围，提高保肛率。2. TNT模式 在目前“加法”优化术前治疗方案的模式中，TNT模式方法可能是最热门、最具优势且获益希望最大的选择。与“术前CRT/SCRT-TME手术-术后辅助化疗”的传统模式不同，TNT模式在术前CRT/SCRT之前（INCT-TNT）或者TME手术等待期（CNCT-TNT）对患者进行全身性的新辅助化疗，以使患者获得更好的生存结局。近年来，针对LARC进行TNT的研究较多，例如，优效性研究RAPIDO研究、PRODIGE23研究和非劣效性研究STELLAR研究等。多中心、临床II期的OPRA研究，比较了INCT-TNT和CNCT-TNT的疗效，主要研究终点为3年DFS率，次要研究终点包括器官保留率（NOM）, 无转移生存率（DMFS）等。结果显示，两组的3年DFS、DMFS均无差异。中位随访2.26年后， CNCT组的3年NOM明显高于INCT组[59%（70/148例）对43%（51/158例），提示CNCT组能带来更多cCR，让患者免于TME治疗。因此，优先考虑器官保留，放化疗后巩固化疗的CNCT-TNT模式应为首选。2021ASCO年会发布的OPRA研究结果，采取了关于cCR、临床近完全缓解（nCR）和临床不完全缓解（iCR）的“三模式”临床决策方式，比较了不同程度临床缓解的器官保留情况和生存获益的变化情况。结果显示，器官保留和DFS率明显受缓解程度的影响，而原位无复发生存和无转移生存率在cCR和nCR间无明显差异。这提示我们在考虑阻断远期转移时，可适当缩减手术清扫程度。2019ASCO年会发布的一项纳入1052例结肠癌患者评估新辅助化疗的国际多中心随机对照临床试验（FOxTROT研究）中入组患者按照 2:1随机分至新辅助治疗组（术前FOLFOX3+手术+术FOLFOX9）或者对照组（手术+术后FOLFOX12）。主要研究终点位意向治疗（ITT）人群的2年DFS和疾病残留。次要研究终点包括安全性、病理分期和R0切除率。结果显示，新辅助化疗显著提高R0切除率，减少肿瘤复发。但是帕尼单抗未能进一步带来肿瘤的退缩，且在新辅助化疗后，MMR表达缺失（高微卫星不稳定型，dMMR-MSI-H）组的大多数肿瘤均无病理缓解（pCR），却和MMR表达正常（pMMR）组获得了类似的pCR率。这表明，新辅助化疗用于结肠癌可提高手术疗效，可视为一种治疗选择，且受益人群应为pMMR肿瘤患者，而非dMMR患者。术前新辅助化疗能够提前于患者体内测试药物敏感性，提高药物耐受性并筛选肿瘤生物学行为，为后续治疗和手术指征评估提供依据的同时，也为患者心理、机体做了准备工作，患者依从性高。而术前治疗的肿瘤降期功能，杀灭微小转移，提高了R0切除率和保全器官及其功能的机会，增加患者的生存获益，提升患者生活质量。但不容忽视的是，术前新辅助化疗也存在因分期不准而过度治疗、手术并发症增加、延误手术时机等缺点。1. NICHE研究 dMMR MSI-H的结直肠癌患者并不能从新辅助化疗中获益，为豁免手术或改变手术方式，该人群的其他新辅助治疗方式值得进一步探索。既往NICHE研究结果，提示新辅助免疫治疗在黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）以及膀胱癌中的良好效果，能诱导更加强效和更广范围的肿瘤特异性T细胞反应。免疫治疗能否用于早期肠癌的新辅助治疗也成为关注的热点。2020年，NICHE研究针对结肠癌的研究表明，100%早期dMMR直肠癌患者可以从新辅助免疫治疗中获益，27%的pMMR患者获益。这提示对MSI-H患者可以尝试新辅助免疫治疗。2. 中山大学肿瘤防治中心团队研究及中国指南 陈功教授团队对新辅助免疫治疗进行了初步尝试。2020年1月~2021年9月，46例结直肠癌患者接受了新辅助免疫治疗，其中13例为临床Ⅳ期患者；接受手术治疗的24例患者中，19例达到术后pCR，仅3例残留少量癌细胞。中国临床肿瘤学会（CSCO）基于临床实践和KN177、NICHE、FOxTROT等研究结果，《2021版CSCO结直肠癌指南》在更新中强调，对于初始不可切除的MSI-H/dMMR患者，可以考虑使用PD-1抑制剂进行治疗。3. PICC研究 由中山大学附属第六医院邓艳红教授牵头的PICC研究，评估了特瑞普利单抗联合或不联合塞来昔布（COX-2抑制剂）在dMMR/MSI-H局部晚期CRC患者中新辅助治疗的有效性和安全性。34例（100%）入组患者均行R0切除手术（即切除边缘>1 mm）。其中，特瑞普利单抗联合塞来昔布组的pCR为88%，特瑞普利单抗单药组为65%；特瑞普利单抗联合塞来昔布组的主要病例缓解率（MCR）为94%，特瑞普利单抗单药组为100%。两组安全性无显著差异。该研究是全球首个报道采用抗PD-1单克隆抗体为基础，单药或者联合COX-2抑制剂，术前新辅助免疫治疗伴有dMMR/MSI-H局部进展期CRC患者的前瞻性临床试验。研究突破性成果填补了dMMR/MSI-H局部进展期CRC新辅助抗PD-1单药免疫治疗领域的空白。2021年，欧洲肿瘤学会（ESMO）也发布关于帕博利珠单抗的类似研究，获得了69% pCR、25% cCR的喜人成果。基于以上内容，2022年NCCN指南修订中添加了“MSI-H/dMMR的cT4b局部晚期CRC患者，新辅助治疗应使用PD-1抑制剂免疫治疗”的内容，这较我国CSCO同类推荐迟了1年，是我国指南在前瞻性推荐上的一次胜利。2022年ASCO年会上，纪念斯隆凯特琳癌症中心Andrea Cercek教授介绍了这项采用PD-1抑制剂单药用于错配修复缺陷（dMMR）局部晚期直肠癌患者根治意向治疗的研究。研究为前瞻性 II 期研究，采用PD-1 单克隆抗体 dostarlimab 单药治疗失配修复缺陷型 II 期和 III 期直肠腺癌，每3周给药一次，给药6个月，然后进行标准放化疗和手术；达到临床完全缓解（cCR）的患者有资格豁免放化疗和手术。研究结果显示，12例患者开始治疗，并至少随访 6个月。所有 12 例（100%，95%CI：74%-100%）均获得了cCR，MRI、FDG-PET、内镜可视化、直肠指检或活检均未发现肿瘤迹象，符合研究的主要终点。截至会议报告，尚无患者需要放化疗或手术，随访期间（6~25个月）没有发现进展或复发的病例。未观察到大于3级的严重不良事件。该II期研究提示，dMMR局部晚期直肠癌患者有望豁免放化疗及手术，但仍需更长随访时间及更广泛人群进行进一步验证。对于结直肠癌的新辅助治疗，明确MMR/MSI状态很重要。局部分期较晚的早期pMMR型结直肠癌患者，可以从新辅助治疗中获益。例如，T4结肠癌可获益于单纯新辅助化疗，LARC患者可以获益于新辅助放化疗、TNT漠视。 dMMR早期结直肠癌可从新辅助免疫治疗获益。例如，MSI-H患者新辅助免疫治疗后可获得高pCR，缩小手术范围；MSI-H LARC患者经新辅助免疫治疗可免除放化疗甚至手术。 相信在未来，更多有关结直肠癌的新辅助治疗方案有待我们共同探索。 会议回放
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