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肺动脉高压是遗传病吗？

家系是判断一个疾病是否为遗传病的最有力证据。肺动脉高压遗传家系的报道由来已久。1954 年，美国医生 David T. Dresdale 在回顾自己诊所肺动脉高压患者的临床特征时，发现了全世界第一个肺动脉高压家系：一位女性肺动脉高压患者，她的妹妹以及妹妹的儿子均患有肺动脉高压。这项报道第一次指出肺动脉高压具有家族聚集性，遗传因素在疾病发生中具有重要作用。

随后 26 年间，欧美医生陆续发现并报道了 13 个肺动脉高压家系，每一个家系都有两个或两个以上的成员患有肺动脉高压。目前，越来越多的肺动脉高压家系被报道，其中最大的家系已被追踪研究超过 20 年，在七代人、200 名后代中有 18 个肺动脉高压患者。

因此，肺动脉高压是遗传性疾病。

肺动脉高压为什么会遗传？

我们中国人常说“种瓜得瓜、种豆得豆”，“龙生龙、凤生凤、老鼠的孩子会打洞”。这种父母和子女之间的相似性就是遗传。遗传的物质基础是基因注(gene)。我们每个人都有几万个基因，每一个基因都承载着遗传信息，通过生产各种各样的蛋白质分子，决定我们的身体、生理特征，包括眼睛的颜色、头发的卷曲程度、身高体重等外在特征，以及肺血管发育和功能等内在特征。基因是生命的密码，与生物体的生、病、老、死等一切生命现象紧密相关。

在好莱坞大片中，基因如果发生突变，经常会产生盖世英雄。但是在现实生活中，基因突变往往是疾病的源头。肺动脉高压是单基因遗传病，即单个基因的 DNA 序列发生突变即可能导致疾病。为什么会这样呢？我们以肺动脉高压最主要致病基因——骨形成蛋白受体 2 (Bone Morphogenetic Protein Receptor 2，BMPR2) 为例进行说明。

BMPR2 基因编码蛋白主要表达在肺血管内皮细胞，对于维持肺血管的结构和生理机能非常重要。在肺动脉高压患者体内，BMPR2 基因出现了遗传序列改变，产生了错误的、功能异常的 BMPR2 蛋白。这种有害蛋白破坏了 BMPR2 保护人体肺血管形态和功能的作用，诱导肺血管内皮细胞凋亡增加、平滑肌细胞无序增殖，使肺血管持续狭窄、闭塞，最终导致了肺动脉高压。

基因突变不仅使患者本人发病，也会通过遗传使子代患病。肺动脉高压以常染色体显性遗传方式传递，大多数患者的基因突变继承自父亲或者母亲；少部分患者突变是在发育过程中新产生突变 (de novo mutation)。携带致病基因突变的患者，有 50% 的几率将突变传递给子代，使子代患病。

携带基因突变一定会发病吗？

我们的答案是：不一定！

基因突变对于肺动脉高压发病很重要，但并非全部。我们人体非常复杂，基因决定了生理和病理的一部分，但个体到底怎么样演化、疾病最终是否发生，与外部环境有着千丝万缕的联系。我们可以将基因存储的遗传信息看做是菜谱。菜谱规定了生产菜品的流程，却没有办法保证所有的成品都一模一样。

我们依然以 BMPR2 为例进行说明。携带 BMPR2 突变最终是否发病，取决于很多因素，包括 BMPR2 以外的其他基因以及环境因素。事实上，一个遗传性肺动脉高压家系，家庭成员携带同样的 BMPR2 突变，有的很早就发病，有的终生不发病，总体发病的比率大约为 20%。因此，基因突变是肺动脉高压发生的主要因素，但是我们不能忽视基因与基因之间的相互作用，以及基因对应环境变化的反应。