附子减毒方式与药效浅析

​附子减毒方式与药效浅析

原创： 强小娟，朱智慧等  中医药导报

附子为毛莨科植物乌头Aconitum carmichae1ii Debx.的子根的加工品。辛、甘，大热；有毒，具有回阳救逆，补火助阳，散寒止痛的功能。用于亡阳虚脱，心阳不足，胸痹心痛，脘腹冷痛，肾阳虚衰，阴寒水肿，寒湿痹痛[1]等病症。始载于《神农本草经》：“附子一名茛。味辛，温，有大毒。治风寒，咳逆，邪气，温中，金疮，破坚积聚，血瘕，寒湿痿躄，拘挛膝痛，不能行走。”虽然有毒，但疗效显著，被誉为“乱世之良将，回阳救逆之第一品，补先天命门真火之第一要药”。近代著名医家恽铁樵曾说：“附子为最有用，但亦最难用之药”。因其毒性甚大，附子常用炮制、配伍、煎煮、限量等方式来减毒，但减毒方式与药效的关系，值得探讨。

附子炮制减毒方式与药效

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附子炮制减毒的原理

附子的主要成分为生物碱，其中双酯型乌头碱毒性最强，但性质不稳定，遇水、加热易被水解成相应的单酯型乌头碱，其毒性为双酯型乌头碱的1/200～1/500， 继续水解得到亲水性的氨基醇类乌头原碱，其毒性为双酯型乌头碱的1/2000～1/4000。炮制中多次的浸泡、加热、漂洗等过程可以充分促其水解，降低毒性。《中国药典》限定附子饮片以双酯型生物碱总量计，不得过0.010%[1]。

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附子传统炮制减毒方式与药效

附子的传统炮制方法较多，自汉代以来，炮、煨、炒、烧、黑豆制、蜜制、姜制等多种炮制方法皆有使用，从明代起，附子用胆巴腌制防腐，再用水火共制的方法来实现减毒增效，延续至今[2]。

《中国药典》[1]规定附子的炮制方法有：（1）盐附子：选择个大、均匀的泥附子，洗净，浸入胆巴（制食盐的副产品，主要成分是氯化镁）的水溶液中过夜，再加食盐，继续浸泡，每日取出晾晒，并逐渐延长晾晒时间，直至附子表面出现大量结晶盐粒（盐霜）、体质变硬为止。常吉梅[3]等研究认为盐附子因加工条件比较温和，含双酯型生物碱比白附片、黑附片高得多，因而毒性也大些。现某些不法商人以增重为目的，残留过多的胆巴、食盐，不仅影响药效，甚至胆巴还造成了新的毒性。又或者畏其毒性，过度炮制，造成有效成分流失过多，药效不佳。《本草正义》即云：“此物善腐，肆中皆为盐制之药，而又浸于水中，去净咸味……久久炮制，真性几于尽失……”。（2）黑顺片：取泥附子，按大小分别洗净，浸入胆巴的水溶液中数日，连同浸液煮至透心，捞出，水漂，纵切成厚约0.5 cm的片，再用水浸漂，用调色液使附片染成浓茶色，取出，蒸至出现油面光泽后，烘至半干，再晒干或继续烘干。邵峰[4]等通过对附子不同炮制品镇痛抗炎作用的研究，认为黑顺片具有良好的镇痛抗炎作用，其疗效优于其他附子炮制品，是临床医生常常选用的品种之一。（3）白附片：选择大小均匀的泥附子，洗净，浸入胆巴的水溶液中数日，连同浸液煮至透心，捞出，剥去外皮，纵切成厚约0.3 cm的片，用水浸漂，取出，蒸透，晒干。龚又明[5]等通过对附子皮与全附子的含量比较，证实了附子皮中生物碱的含量高、毒性大。白附片因除去外皮，与黑顺片的临床应用应有所区分。（4）淡附片：取盐附子，用清水浸漂，每日换水2～3次，至盐分漂尽，与甘草、黑豆加水共煮透心，至切开后口尝无麻苦感时，取出，除去甘草、黑豆，切薄片，晒干。淡附片以回阳救逆散寒止痛为主，用于亡阳虚脱，肢冷脉微，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛。如治厥逆亡阳的四逆汤（《药典》），治寒湿痹痛的甘草附子汤（《伤寒》）[6]等。（5）炮附片：取附片，照烫法用砂烫至鼓起并微变色。炮附片以温肾暖脾为主，用于心腹冷痛，虚寒吐泻。如治虚寒泄泻的附子理中丸（《局方》）及治冷痢腹痛的温脾汤（《千金》）[6]。附子经过不同炮制方式减毒后，其药效各有侧重。现在医院使用的有黑顺片、白附片、淡附片、炮附片等炮制规格，但常以黑顺片为主。

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附子新型炮制减毒方式与药效

在继承传统炮制方法的基础上，运用现代科学技术，以安全高效为目标，附子炮制新工艺不断完善。杨明[7]等试验了用微波炮制附子的方法，将盐附子（或胆附子）削皮或切片后，在50％老水（即第一道水）浸泡10～15 h，再在清水浸泡20～24 h，反复2～4次后，蒸10～20 min，晾干或烘干至含水量30~60%，再用915 MHz或2450 MHz的微波机进行辐射干燥。此法炮制的附子药效较好，毒性低。王莉[8]等试验了加热加压法炮制附子，将洗净的附子浸入食盐胆巴水数日，水漂后切片，在110 ℃、0.7 kg/cm2条件下蒸30 min，干燥即得。此法既降低了毒性，又保留了强心成分，药效较好。吴荣祖[9]研制的一次性乌头碱加热水解工艺，用生附子洗净晒干切片，常压控温控时，水煮醇沉，浓缩干燥制粒。这种新型附子配方颗粒工艺，避免了传统炮制反复浸泡蒸煮导致有效生物活性大量流失的弊端，在生附子组配四逆汤颗粒剂的中药新药临床预初试验中，证明具备安全、可控、稳定、有效、便捷的优点，为临床提供了一种新型的附子配方颗粒[10]。贾雪岩等[11]采用高效液相色谱法测定生附子及黑顺片、高温片、高压片、微波片4种附子炮制品及其煎煮液中乌头类生物碱水平；应用Langendorff大鼠离体心脏灌流法，分析其强心作用。结果表明，高压片中单酯型生物碱水平较高，毒性成分双酯型生物碱水平大大降低，其有效成分保留明显高于黑顺片、微波片和高温片，其主要原因可能是高压炮制工艺减少了长时间浸泡过程，其减毒原理主要是高压蒸汽渗透至药材内部，在高温条件下促使毒性生物碱水解，整个过程既能降低药材毒性，同时也保留了生物碱有效成分。同时强心药理实验结果表明，高压片能够显著升高离体大鼠心脏的HR、LVSP、±dp/dtmax值，降低LVEDP值，其强心作用优于黑顺片、高温片和微波片。

附子新型炮制工艺的不断完善，给临床安全高效的应用附子提供了技术支持。

附子配伍减毒方式与药效

药物的配伍应用是中医临床用药的主要形式，其中相杀、相畏配伍是专门针对有毒中药配伍减毒的论述和经验总结。《神农本草经》提出:“若有毒宜制，可用相畏相杀者；不尔，勿合用也。”附子辛热有毒，历代医家经过长期的临床实践，以附子与其他药物配伍，利用药物的互相制约，降低毒性、缓和烈性、提高疗效，达到治疗的目的。

《本草纲目》曰：“附子与防风、甘草、人参、黄芪......相畏。”现代研究也证实，附子的配伍减毒是有科学依据并与药效密切相关。张广平等[12]平行比较了附子分别配伍不同比例防风、黄芪、远志前后的心脏毒性，发现附子配伍各药后可不同程度的提高附子的LD50和心脏毒性的TD50，减毒作用与药物的配伍比例有关，这3种中药解毒作用强度为黄芪>防风>远志。周思思等[13]考察了人参附子不同比例配伍对小鼠急性毒性的影响，结果表明人参与附子配伍具有明显的减毒作用，且减毒作用在一定范围内随着人参剂量的增加而增大，在人参：附子≥1：1时更明显。人参少于附子用量的参附汤主要用于真阳不足、阳虚气虚的危重之证，附子用量少于人参者主要用于阳虚气虚伴有阴脱虚寒之证。任常谕[14]通过体外实验及药代动力学研究发现，大黄与附子配伍增效解毒的机理可能与体外降低乌头类生物碱的含量，体内抑制乌头类生物碱的吸收和延长乌头类生物碱的滞留时间有关。大黄配伍附子，寒热并用，相反相成，临床主治寒积便秘。王仁杰等[15]通过检索相关文献，发现防己可能通过其有效成分粉防己碱对心肌细胞膜上的L-型钙离子通道进行阻滞，从而对抗附子中乌头碱引起心肌细胞内钙离子增加而导致的心律失常，进而发挥配伍解毒的作用。这是中医临床应用防己与附子配伍增效解毒的物质基础。张广平等[16]通过平行比较附子、附子配伍甘草、附子配伍干姜和四逆汤全方水煎液小鼠急性毒性、大鼠心脏毒性和毒性成分，提示甘草在制约和拮抗附子毒性方面起着主要作用，而干姜在配伍减毒方面并未发挥作用，但是很可能起着配伍增效的作用。

上述研究表明，古代文献中与附子配伍的代表性药对：防风、黄芪、远志、人参、大黄、防己、甘草等，在临床合理配伍使用，可以降低附子毒性，增强疗效。

附子煎煮减毒方式与药效

汤剂是中药的传统剂型之一，历代医家都非常重视中药汤剂的煎煮方法。附子辛热大毒，多数医家认为附子大剂量使用时需先煎、久煎，现代研究也证明，久煎能降低附子的毒性。考玉萍等[17]采用急性毒性试验和镇痛抗炎耐缺氧实验进行附子的毒性及有效性研究，结果发现煎煮60 min附子毒性相对较低，药理活性最强；煎煮105 min后各组几不表现出毒性，但仍有较强的药理活性。罗诚[18]通过分析研究附子不良反应与煎煮时间及剂量的关系，发现附子煎煮时间过短以及使用剂量过大可能会导致不良反应的发生。现代一些学者对附子应先煎还是合煎持不同看法。刘险峰[19]采用不同的组合方式对附子、甘草、麻黄进行配伍与煎煮，同时对各组配方中的生物碱含量进行对比，结果发现配伍煎煮后复方中的酯型生物碱含量降低，非酯型生物碱含量升高，附子、麻黄、甘草同时煎煮比附子先煎的煎煮方式获得的减毒效果更加显著，药效更好。

附子限量减毒方式与药效

因附子为有毒中药，降低剂量可以保证临床应用安全。《中国药典》规定附子的用量范围为3～15 g[1]，但由于历代医家对附子的认识和临床经验的不同，对其用量范围存在争议。如《伤寒论》中炮附子最大用量为3枚，约120 g；《千金要方》中炮附子最大用量4两，约130 g；现代火神派代表李可[20]用破格救心汤治疗心力衰竭垂危病人，其制附子用量达到30～200 g。王顺治[21]在附子的临床应用体会中即云：“急病宜量大，缓病宜量小；袪邪宜量大，扶正宜量小；回阳宜量大，温阳宜量小；夏季人外热而内寒宜量大，冬季人外寒而内热宜量小；补阳散寒宜初量小而后渐量大，回阳救逆宜初量大而渐量小。”所以临床使用附子，要根据患者病情及服用后的反应，及时调整剂量，注意量效之间的平衡，保证用药安全。

结    语

张景岳云：“药以治病，因毒为能，所谓毒药，是以气味之有偏也……气味之偏者，药饵之属是也，所以去人之邪气……”阐明了毒性是药物的一种偏性，以偏纠偏是药物治病的基本原理。附子辛热大毒，其毒性正是其特有的药效。因此，我们不能因附子有毒而惧用，但在用药的同时也不能忽视其毒性，要通过适当的炮制、配伍、煎煮、限量方式来降低毒性、存效增效，保证临床使用安全。

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