CRRT治疗脓毒症引起的急性肾损伤

邓付星  翻译   赵双平  校对

目的：脓毒症引起的急性肾损伤(SI-AKI)是ICU中急性肾损伤的首要原因，肾替代治疗(RRT)在晚期急性肾损伤中应用较多。严重AKI(酸中毒、高钾血症、尿毒症、少尿/无尿、容量过载)患者启动RRT的“抢救”适应症与主动启动RRT之间的争论仍在继续。此外，目前SI-AKI病理生理学理论已经确定为脓毒症和炎症反应过程中释放的可溶性中分子的毒性作用(病原体和受损相关分子模式)。

        本文旨在总结近年来有关RRT治疗SI-AKI患者的文献：严重肾功能障碍的支持或替代治疗方法以及脓毒症的血液净化技术。

最近发现：SI-AKI患者提早实施RRT似乎不能提高生存率或改善肾脏功能的恢复。高剂量连续RRT用于血液净化没有临床获益。同样的，到目前为止特定的设备和膜的应用还没有在这类患者中产生临床效果。

结论：在本综述中，介绍了RRT领域的大型随机和非随机试验作为肾衰竭支持措施和血液净化技术的最新见解和结果。

        目前，脓毒症引起的急性肾损伤(SI-AKI)被认为是ICU中AKI的首要原因。 SI-AKI影响近50％的重症脓毒症患者，其中15-20％的患者需要肾脏替代疗法(RRT)。SI-AKI与短期和长期不良后果相关，包括进展为慢性肾病和增加死亡风险。 SI-AKI相关死亡率仍然非常高，50%-60％接受RRT的ICU患者在住院期间死亡。在最近发表的一项全球多中心针对重症监护病房调查的子研究中报道，4727名患有AKI的成人重症患者(其中1318例，68％为SI-AKI)，接受RRT治疗的患者其死亡率(40％)高于未行RRT治疗者（22%），而行血液滤过模式的患者与行血液透析模式的死亡率无差异。

        本综述将总结的文献包括目前RRT作为SI-AKI患者AKI各期肾替代支持性治疗以及 RRT作为血液净化的疗法用于治疗脓毒症（炎症介质的清除），这些研究将被列出并进行严格评价。

1.脓毒症所致急性肾损伤的病理生理学及血液净化的合理性

        SI-AKI是AKI的一种特殊“内型”，与非感染性AKI不同。SI-AKI相关肾脏损害的机制源于血流再分配以及毒性和/或免疫学原因。引起肾小管损伤的毒素可分为病原体相关分子模式(如脂多糖)、损伤相关分子模式、损伤或坏死细胞释放的内源性分子、炎症细胞因子和趋化因子(如IL-6、IL-8、IL-18、肿瘤坏死因子)和补体片段等。这些中等大小的分子可通过肾小球滤过到达肾小管，作用于小管周围毛细血管的内皮细胞，引起基底外侧室管状功能紊乱和生物改变、细胞极性丧失、细胞凋亡、增强衰老以及管状上皮细胞向成纤维细胞分化。由于SI-AKI的“体液发病机制”，RRT已被用于保护和改善肾功能的特异性治疗，而不仅仅只是少尿期用于替代治疗。

2.脓毒症所致急性肾损伤的肾脏替代治疗时机

        SI-AKI患者何时启动RRT其最佳时间仍未确定。AKI患者启动RRT的常规适应症(难治性酸中毒、重度高钾血症、尿毒症、少尿/无尿、容量过载对利尿治疗无反应)早已被肾科医师和重症医学医师所认识和接受。然而，众所周知，这种危及生命的并发症可能会在不同的患者中产生完全不同的临床后果。即使还没有出现AKI，容量过载、电解质和酸碱紊乱以及炎症细胞因子的增加在脓毒症患者中仍经常发生。这些损伤可能会进一步损害肾脏，降低肾脏恢复的机会。在SI-AKI患者早期开始RRT可以限制液体超载、减轻器官损伤，理论上有助于控制宿主对感染的异常反应。但另一方面，当患者肾功能仍然充足时或在明知其最终会快速恢复之前，如果过于积极地开始RRT，可能会使患者面临不必要的体外血液循环的风险（例如，接触非生物相容性滤器、抗凝问题、身体约束制动，另外还有不希望的抗生素或其他溶质如免疫抑制药物、磷酸盐等的丢失）。最近，三项RCT试验探讨了这一问题，尽管纳入的不全是SI-AKI患者。Wald等人进行的一项RCT研究报道，将一旦满足KDIGO 2期AKI标准的患者，随机分为提前启动RRT组(即12小时内，平均7.4h)与危重成人的标准RRT启动组（平均31.4h）进行了比较。研究人员发现两组患者在90天生存率和RRT相关并发症方面没有显著差异。2016年初，Zarbock等人发表了关于早期与延迟RRT策略的RCT (the ELAIN trial)，显示早期组的90天死亡率显著降低。几乎是在同一时期，Gaudry等人发表了一篇显然类似的RCT (AKIKI试验)，但未能在60天死亡率中获益。表1总结了这些研究的相同点和不同点。尽管两项随机对照试验结果存在争议，但在试图评估任何关于RRT时间的结论时，应考虑研究设计，人群和RRT模式选择的显著差异（见原文表1）。此外，除了孤立的变量，例如开始所需的小时数或特定的代谢参数或AKI阶段，更个性化的良好方法应指导我们的临床决策。虽然在专门的ICU中心，积极早期开始RRT治疗似乎耐受良好，但最终决定应考虑到许多临床数据，包括液体平衡状态，分解代谢状况，肾毒性药物需求，肠外营养或血液制品，凝血功能障碍，血流动力学不稳定，血管通路，最后，患者仍有50％的可能性存在尿液自行恢复。另外两项正在进行的试验也许将在未来为我们更好地澄清启动时机问题：“急性肾损伤肾脏替代治疗的标准与加速启动(STARRT-AKI,NCT02568722)”试验和“早期透析与延迟启动”重症监护病房(IDEAL-ICU,NCT01682590)'。

3.对用标准血滤器进行肾脏替代治疗脓毒症急性肾损伤患者的强度

        SI-AKI危重患者进行RRT的最合适治疗强度(清除率×时间)仍然存在争议。对流方式在SI-AKI患者中的应用正受到人们的关注，因为中等分子量(8-60kda)水溶性、不与血浆蛋白分子结合的炎症介质可被血液过滤器清除。一些大型RCT研究通过观察脓毒症患者高/大容量血液滤过或血液透析滤过与低剂量血液滤过相比较，试图证明这一观念。Ronco等人的第一个单中心标志性RCT显示，相比超滤率为20ml/kg/h，超滤率为35-45 ml/kg/h时其患者存活率更高。 但随后的对照研究，包括应用于重度AKI患者的RRT剂量、ICU中RRT治疗模式正常与增强水平的随机评估以及退伍军人事务/国家卫生研究院急性肾功能衰竭试验网络研究(ATN)，均未能重复这一结果。目前，KDIGO指南推荐的“标准”强度为20-25ml/kg/h。然而，已经证明实际应用的剂量经常低于规定的剂量（治疗期间各种原因导致的临时停机等）。因此，建议30-35ml/kg/h的处方在开始持续肾脏替代治疗(CRRT)时可能更合适，尤其是在SI-AKI患者中。

        由于血液净化可能的作用机制之一是清除血液中的炎症介质，同时使用传统血滤器(高通量与超滤膜系数(KUF)> 25ml/h/mmHg/m2),许多研究探讨高剂量CRRT的潜在好处一般是为了应对这些炎症介质升高的脓毒症病人。剂量大于35 ml/kg/h和大于45 ml/kg/h的连续治疗剂量通常被定义为高容量血液滤过(HVHF)和超高容量血液滤过（VHVHF）模式。5个RCT研究，在标准高通量膜下对脓毒症AKI患者进行RRT(见原文表2)。这些研究均未显示高强度处方治疗对改善一级或二级预后有显著益处。2017年，发表了一篇关于脓毒症HVHF的队列研究。这项分析包括4项研究和201名患者。研究人员没有报道HVHF的副作用，但他们得出的结论是，仍需要新的大型RCT来验证脓毒症患者HVHF的意义。导致HVHF缺乏益处的可能原因包括：抗菌素清除增加可能削弱了抗感染的治疗效果，电解质紊乱增加(如低钾血症、低磷血症)，微量营养素缺乏，在细胞水平无法提供足够的炎症介质清除效果而不只是在循环中。由于抗生素是脓毒症治疗的主要药物，治疗药物的监测对于接受RRT治疗的脓毒症AKI患者至关重要，这些患者的药代动力学参数发生了重大变化，包括表观分布体积增加、低白蛋白血症、其他体外循环(例如体外膜肺)、不必要的高RRT剂量处方和肾和非肾清除率的改变。最近越来越清晰的发现，在危重病人中，这些方面的影响可能超过了因继发肾功能不全而导致的抗生素清除减少。总之，我们应谨慎进行剂量调整。此外，由于过度担心抗生素毒性(尤其是肾毒性)和有限的药物剂量资源可能导致临床医师选择并不是最佳的抗生素治疗，其临床相关后果可能被忽视。

4.特殊的膜和治疗方式：高截留和吸附

        由于增加透析强度明显无效，所以专门为脓毒症患者设计了一些特殊滤器。如建议脓毒症患者使用高截留(HCO)膜，以加强炎症介质的清除。现有的膜能有效去除20 - 60kda范围内的物质。到目前为止，10个已公开发表的小型有关HCO治疗得到不同结果的临床研究在最近发表的一篇综述中得以总结(见原文表3)。更近的，Atan等人发表了一个二期双盲随机研究，在需要血管活性药的支持治疗SI-AKI危重患者中，比较持续性标准静脉-静脉血液滤过(CVVH-Std)和持续性高截留膜血液滤过(CVVH-HCO)的效果。主要终点是观察CVVHCO对血流动力学的影响，统计第一周内去甲肾上腺素没有使用的小时数。在决定开始血液滤过后的12小时内，研究人员将纳入患者随机选择接受CVVH-Std或CVVH-HCO治疗。接受CVVH-Std治疗的患者使用定制的聚醚砜标准血液滤器(标示截留分子量为30kDa)或聚醚砜HCO滤器(标示截留分子量为100 kDa)。每组共38例。HCO滤器平均使用时长9h(4-17h)而CVVH-Std平均使用时长为10h(5.5-19.8 h)(P=0.21)。两组的累积去甲肾上腺素没有使用时间的平均值和每日输注去甲肾上腺素的最大速率相似。两组患者前7天血清白蛋白水平变化无显著性差异。血滤下机的时间无差异。但有趣的是，在20天内约70%行CVVH-Std治疗的病人得以存活，而用HCO-CVVH治疗的患者只有50%存活(P=0.052)。细胞因子水平的变化在之前的一篇文章中已经显示，在72小时的治疗期间，各组血浆中细胞因子的水平没有显著差异。然而，对于所有细胞因子的组合，CVVH-HCO的清除系数更高，超滤去除率也更高。不幸的是，这项研究进一步证实了我们对SI-AKI综合征和脓毒症发病机制的理解总体上是不充分的，或者迄今为止用于控制它的手段是无效的。

        同样，配对血浆滤过吸附(CPFA)技术，是在体外循环中，通过血浆分离器将血浆从血液中分离出来，然后通过一个合成树脂吸附器(对炎症介质有吸附能力)，再回到血液循环中经过血滤器去除多余的液体，起到肾脏替代作用。CPFA是一种基于RRT的炎性介质清除技术。CPFA与标准疗法比较的两个多中心随机试验已经完成，即COMPACT(结合血浆滤过和吸附的临床试验)研究和COMPACT2。第一项研究没有发现在医院死亡率或次要终点方面有任何统计学差异，而COMPACT2因在实验中期临时分析时发现CPFA治疗的脓毒性休克患者其早期死亡率更高而导致实验提前终止。

        在过去的几年中，人们还设想了其他新的膜，其具体目的是提供肾脏功能支持，并结合治疗SI-AKI。这些膜都是试图通过使用特别高吸附水平的高通量膜来提高对中高分子量溶质的清除能力。吸附是指膜纤维与不同极性离子电荷相互作用后，膜纤维中保留特定的蛋白质(如炎症介质、细胞因子等)。例如，AN69和AN69表面处理(AN69ST)膜具有高度亲水性水凝胶结构。Yumoto等通过对4种不同膜的比较发现，AN69ST对高迁移率基团Box 1蛋白的去除效率最高。最后，oXiris是最近制造的一种血液滤过膜，它代表了AN69和AN69ST的进化，具有一些有趣的特性，如对细胞因子和内毒素的吸附活性，以及有意义的低血栓形成性。在不久的将来，细胞因子/内毒素吸附血液滤器是否会被认为是治疗脓毒症、脓毒性休克和SI-AKI的辅助有效方法，目前尚不清楚，因此有必要进行专门的RCT研究。   

5.净超滤与液体平衡

        回顾性和前瞻性研究明确显示，AKI患者如果存在液体正平衡，死亡率较高。DoR-eMIFA研究包括共有991名患者(23.35%患者入院时有脓毒症)，显示最大液体超负荷值（峰值是指在整个ICU期间液体超负荷最高值）每增加1%即死亡率OR比值就增加1.075(95%置信区间为1.055 - 1.095)。这种现象是连续的，与先前报道的阈值无关；液体积累速度与ICU死亡率独立相关；在AKI诊断前3天，体液积累显著增加，3天后达到峰值。这些液体积累和死亡率之间的明确联系提示在净超滤(在RRT期间应用于患者的液体清除)处方上慎重考虑，并支持避免积累正的液体平衡。有趣的是，最初构想用于评估不同RRT强度的正常与增强水平的试验，在随后的分析中清楚地表明，患有严重AKI的重症患者快速实现了液体负平衡(治疗的前2-3天)与提高患者生存率独立相关。

结论

        脓毒症是一种全球性疾病，常进展为多器官衰竭、AKI，发病率和死亡率高。 一定数量的SI-AKI患者需要RRT。 虽然新的RRT生物技术应用已经开辟了新的潜在治疗策略，但这些改良的模式和材料尚未显示出成本效益和死亡率方面的益处。 早期RRT开始的选择需要仔细评估患者的整体临床状态以及进一步延迟治疗的可能性。 在SI-AKI患者的体外血液净化治疗中，还没有足够的证据表明某种技术或某种膜一定超过其他技术。 应始终仔细监测累积的液体平衡，因为液体过载明显与较差的预后相关，并且可能是积极RRT开始的有效启动指针。