|
如果置身孤岛 你只能选择随身携带一种药的话 你会选择哪种药？ Dartmouth医学院的John A. Baron教授 首先想到的就是它——阿司匹林 阿司匹林从1899年问世至今 已有121年的历史 它不仅在预防心脑血管疾病 及解热镇痛抗炎等方面 经受住了时间的检验 更在胃肠道肿瘤1 高危妊娠2 阿尔兹海默症3 等方面大放异彩！ 但是在今年8月25日举行的欧洲心脏病学会年会上，哈佛大学和牛津大学的临床研究报告对阿司匹林对预防心血管疾病的地位提出了质疑和挑战。作为治疗心脑血管疾病的“神药”，阿司匹林是否已经走下神坛，本文将一探究竟。 01 阿司匹林的应用有哪些？ 解热镇痛抗炎 早在公元前4000多年，处于早期文明的人类就用柳树提取物来治疗发热、疼痛和炎症4。直到1828年，慕尼黑大学Joseph Bu chner教授首次从柳树皮中提炼出一种黄色晶体并命名为水杨苷5。由于副作用和不稳定性，水杨苷被改造成乙酰基水杨酸于1899年以商品名阿司匹林被拜耳公司注册6。在药理上，阿司匹林主要通过抑制前列腺素的合成来起到缓解发热、疼痛以及炎症的症状，属于“治标不治本”的“万金油”。 一般情况，口服中等剂量即可缓解关节肌肉疼痛和低热，对于急慢性炎症，如风湿性关节炎、骨关节炎，则每日需服用大剂量才能起效7。随着众多解热镇痛药物如布洛芬、双氯芬酸钠、对乙酰氨基酚、塞来昔布等上市，现在阿司匹林在解热镇痛抗炎方面已失去了原有的优势。 抗血栓形成 1948年，Lawrence Craven第一个观察到定期服用阿司匹林可以大大降低心肌梗死的风险8。到了80年代，阿司匹林的这一效果得到了更多研究支持，也逐渐受到医学界认可。阿司匹林能不可逆地抑制环氧合酶1从而减少血栓烷A2的生成，起到抗血小板聚集，预防血栓形成的作用1。欧美及我国相关指南均推荐小剂量阿司匹林用于治疗心绞痛、心肌梗死及脑卒中。鉴于心脑血管疾病的普遍性及严重程度，阿司匹林可以说是成为了真正意义上的救命良药。 预防肿瘤 2016年4月，美国预防医学工作组在评估了3个心血管病临床研究后，发现使用了10至19年阿司匹林的人群中结直肠癌的发生率减少40%。规律服用阿司匹林在保护心脏的同时，也为患者带来了额外的益处。因此美国预防医学工作组推荐：对于罹患心脑血管病风险较高且出血风险较低的50岁至69岁人群可考虑服用小剂量阿司匹林来预防结直肠癌1。随着研究的深入，人们逐渐发现阿司匹林抗肿瘤作用不仅局限于结直肠癌，其在胃癌9、乳腺癌10、肝癌11等都具有抗肿瘤作用，但是这些作用暂时还未普遍用于临床，需要大规模的临床试验加以验证。 随着阿司匹林研究的深入，阿司匹林的其他应用也日益被挖掘。阿司匹林还具有预防高危妊娠、治疗习惯性流产及不孕症2、延缓阿尔茨海默病3、减缓白内障发生12等多种作用，这些功能还在研究阶段，目前还未大规模应用于临床。 02 阿司匹林在心脑血管领域的应用 1977 年《卒中》杂志发表了第一个证实阿司匹林预防脑梗死的临床试验，该研究结果显示，阿司匹林可降低包括死亡、脑或视网膜梗死及短暂性脑缺血发作的发生风险。自此之后开展的多项研究均证实阿司匹林能有效地减少脑血管疾病患者再发脑梗甚至死亡。因此欧美及我国卒中协会均一致推荐阿司匹林作为脑卒中和短暂性脑缺血发作患者的首选用药。在心血管方面，1988 年第二次国际梗死生存研究发现急性心肌梗死患者服用阿司匹林可显著减少心肌再梗死的发生率及死亡率。此试验是第一个证实阿司匹林对急性心肌梗死有直接作用的临床证据。此后，多项大型临床试验和荟萃分析均证实了阿司匹林在心血管疾病中获益显著。国内外指南均推荐阿司匹林用于治疗心血管疾病。 但是对于尚未患有心脑血管疾病的患者，是否需要服用阿司匹林尚存争议。从1988年全球第一个阿司匹林一级预防的随机对照试验问世到现在，30年中已报道10余项阿司匹林一级预防研究，虽然最终结果有较大差异，大多数证据表明，阿司匹林可以降低心脑血管病的发生风险，但是能观察到阿司匹林降低死亡率的试验数量较少13-22。由此美国心脏/卒中协会23、美国预防医学工作组24、中华医学会心血管病分会学及神经病学分会均推荐高风险人群服用阿司匹林预防心脑血管病，防病于未病。 作为心血管界两大盛会之一的欧洲心脏病学会年会在2018年揭晓了两个最新的阿司匹林研究结果，再次将阿司匹林在心血管疾病一级预防价值的讨论呈现在学界和公众面前。来自哈佛大学的ARRIVE研究共纳入12546例没有心脑血管病和糖尿病低风险人群。受试者随机分为阿司匹林肠溶片（100 mg/日）组或安慰剂组。结果发现阿司匹林组与安慰剂组受试者心脑血管病发生率分别为4.29%与4.48%，胃肠道出血的发生率分别为0.97%与0.46%，两组受试者死亡率分别为2.55%与2.57%25。研究表明，对于无心血管疾病的低危人群，阿司匹林不能预防心脑血管病的发生，反而增加胃肠道出血风险。 而来自牛津大学的ASCEND研究共入选15480例没有心血管病史的糖尿病患者，同样随机分为阿司匹林肠溶片（100mg/日）组安慰剂组。结果显示，阿司匹林组与安慰剂组心脑血管病发生率及死亡率分别为8.5%与9.6%，胃肠道等出血事件发生率分别为4.1％与3.2%，同时发现阿司匹林组和安慰剂组在胃肠道肿瘤及其他肿瘤发病率方面无显著差异26。研究表明，阿司匹林可显著地降低糖尿病患者心脑血管病发生率和死亡率，但也增加出血风险，两者净获益效应几乎抵消。 这样看来阿司匹林是不是就不能防血栓、防癌了呢？ 其实不然，上面2项研究均有不足之处。ARRIVE研究入选人群主要为低危患者25。而心血管事件风险越大，阿司匹林获益越大，这就不难理解ARRIVE研究得出阴性结果的原因；对于ASCEND研究，它的招募对象相对较为宽泛，以中低危人群为主26，总体上来说研究人群的心血管风险较ARRIVE研究高，最后ASCEND研究也得出了阳性结果，但是严重出血事件风险也随之增高，这些出血事件主要以胃肠道出血为主26，这类风险是可以通过使用质子泵抑制剂来预防的，但心梗和卒中都是危及生命的不可逆事件，所以不能简单得出阿司匹林功过相抵的结论。 这就给人们带来困惑，究竟什么样的人需服用阿司匹林？ 首先已有心脑血管病的患者应长期服用小剂量阿司匹林，这一点毋庸置疑。2016 年我国发布了《阿司匹林在动脉粥样硬化性心血管疾病中的临床应用：中国专家共识（2016）》中指出，冠心病、非心源性卒中或TIA、心源性卒中、缺血性卒中急性期、外周动脉病均应长期服用阿司匹林27。 对于未患者心脑血管病的人群应严格评估受益和随后的出血风险，遵循中国2017版心血管病预防指南的推荐： （1）10 年动脉粥样硬化性心血管病风险≥10%； （2）糖尿病患者，年龄≥50岁，伴有以下至少一项主要危险因素：早发心脑血管疾病家族史（男<55 岁、女<65 岁发病史）、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值≥30 mg/g）； （3）高血压患者，血压控制良好（<150/90 mmHg），伴有以下 3 项危险因素中的至少 2 项：吸烟、低HDL-C、男性≥45 岁或女性≥55 岁； （4）慢性肾脏疾病患者，估算的肾小球滤过率30~45 ml·min-1·1.73 m-2 ； （5）不符合以上条件者，同时具备以下 5项危险因素中的至少 4项：吸烟，男性≥45岁或女性≥55 岁，早发心脑血管疾病家族史（男<55岁、女<65 岁发病史），肥胖（BMI≥28 kg/m2），血脂异常28。 03 服用阿司匹林的注意事项 1、不同剂型，不同应用 目前市面上阿司匹林主要有平片、肠溶片、泡腾片和散剂等4个剂型。一般含阿司匹林0.3g以上的平片、泡腾片和散剂在胃内即可溶解，吸收快、起效快，主要用于解热镇痛抗炎短期使用；而每片不超过100mg的平片和肠溶片可常规用于治疗和预防心脑血管病。肠溶片具有抗酸性，在酸性的胃液不崩解而在碱性肠液崩解，这样可以显著减少胃肠道副作用29，因此肠溶片优于平片，长期服用建议口服肠溶片。 2、服用时间 在临床上，医生经常会被问到，阿司匹林是早上吃？还是晚上吃？是餐前吃？还是饭后吃？目前没有随机临床对照研究证实，何时服用阿司匹林可以更多减少心脑血管事件，只需每日坚持服用即可。至于饭前饭后服用，这就要从制药工艺说起，阿司匹林肠溶片表面有一层抗酸包衣，空腹时胃内酸性最高，阿司匹林不能被释放，进食后食物会稀释并中和胃酸导致胃内PH升高，使药物在胃内分解。此外药物和食物混合在一起，胃排空减慢，使阿司匹林在胃内停留的时间增多，这会增加药物对胃肠道的直接刺激，所以建议空腹时服用。 3、漏服怎么办？ 正常人体内每天约有10%-15%的新生血小板，故需每天服用阿司匹林，以保证新生血小板功能受到抑制。偶尔一次忘记服用，对于抗血栓作用影响不大，然而，若连续漏服将会导致血栓风险增加。因此，只需在下一次服药时间服用常规剂量即可，不需要加倍剂量，过量服用增加血药浓度，只会增加不良反应的发生。 4、不良反应与禁忌 “是药三分毒”，阿司匹林虽然是三大经典药物之一，它也有众多的不良反应，最常见的就是胃肠道不适，如消化不良、胃肠道和腹部疼痛；其他方面有身体各部位出血、肝肾功能损害等等。不应因为出现不良反应就自行停药，需及时就医，听从医生的建议停药或换药。第一次服用阿司匹林前应全面了解病史，对于有以下问题的患者可能不适合服用阿司匹林：对阿司匹林或其它水杨酸盐，或药品的任何其它成份过敏；水杨酸盐或含水杨酸物质、非甾体抗炎药导致哮喘的历史；活动性消化性溃疡；出血体质；妊娠的最后三个月等29。 我国心血管病发病率居高不下，花费巨大，防病于未病刻不容缓。作为百年老药，阿司匹林获得容易且花费较低，应该在严格评估患者风险收益比的基础上积极使用阿司匹林。强化心脑血管疾病的治疗与预防，有望遏制我国心血管病流行上升趋势，提高人民健康水平。 |
|
|
