景杰学术/报道 编者按:多发性骨髓瘤(MM)是一种恶性浆细胞病,其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链(M蛋白)过度生成。多发性骨髓瘤常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害。由于正常免疫球蛋白的生成受抑,因此容易出现各种细菌性感染。 蛋白酶体抑制剂通过调节细胞周期相关蛋白的降解、促凋亡-抑凋亡分子的平衡、抑制NF-kb活性、抑制DNA修复等多种机制,诱导肿瘤细胞凋亡。目前三种蛋白酶体抑制剂已通过监管部门批准用于治疗多种多发性骨髓瘤,但耐药性是一个很大的问题。 泛素化与肿瘤、心血管等疾病的发病密切相关。因此,作为近年来生物化学研究的一个重大成果,它已然成为研究、开发新药物的新靶点。泛素-蛋白酶体途径参与了细胞内约80%蛋白质的降解过程,研究人员猜测阻断泛素-蛋白酶体信号通路的上游,是否可克服耐药性? 2019年2月8日,国际专业医学学术期刊Blood发表了题为Ubiquitin-activating Enzyme Inhibition Induces an Unfolded Protein Response and Overcomes Drug Resistance in Myeloma 的研究结果。来自于 M.D.安德森癌症中心的科学家团队针对E1泛素化激活酶(UAE)的特异性抑制剂TAK-243的疗效和安全性开展研究。 研究发现TAK-243可有效抑制骨髓瘤细胞系的生长、诱导细胞凋亡、激活凋亡蛋白酶,进而降低泛素蛋白偶联物的丰度。同时,多种短寿蛋白(包括p53、MCL-1和c-MYC)更稳定,内质网应激反应通路的ATF6、IRE-1和PERK臂以及氧化应激被激活。 虽然抑制UAE可激活野生型细胞的TP53信号,但在野生型细胞和敲除P53的同基因细胞系中,抑制UAE表现出相似的活性。显而易见,TAK-243克服了细胞系模型对传统药物和新型制剂(包括硼替佐米和卡非佐米)的耐药性,对来源于复发性/难治性骨髓瘤患者的原始细胞表现出抗肿瘤活性。 此外,TAK-243与多种抗骨髓瘤药物具有强烈的协同作用,包括阿霉素、左旋苯丙氨酸氮芥和帕比司他。最后,研究人员还证明了TAK-243对多种与内质网应激相关的活体骨髓瘤模型均具有抗肿瘤活性。 总而言之,本研究表明在骨髓瘤模型中,用TAK-243抑制泛素活化酶可诱导内质网应激反应以及细胞凋亡。抑制UAE有望成为治疗复发性/难治性多发性骨髓瘤的新策略。
参考文献: Junling Zhuang, et al., 2019, Ubiquitin-activating enzyme inhibition induces an unfolded protein response and overcomes drug resistance in myeloma. Blood. |
|