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器官移植是许多终末期疾病患者的首选治疗方法，但根据现行标准可接受的供体器官非常有限。缩小日益扩大的供需差距的方法主要集中在如何提高活体捐献者和已故捐献者的捐献率。由于被认为质量次优，大量已故捐献者的供肾及其他实体器官被白白丢弃了。由于捐献者年龄较大、丙肝病毒感染或心脏原因死亡等供体因素，目前此类器官基本都未被使用。这些器官如果能够充分利用起来，无疑能够大大缓解供需差距。目前出现了一些新开发的方法和疗法，之前被认为不可用的已故供体器官也有机会被成功移植了。 2017年，我国实施器官移植手术超过16000例，其中，86%的器官来源于已故捐献者，14%来源于亲属间活体捐献，手术量居世界第二。同年，美国超过34700名患者接受了实体器官移植，其中57%接受肾移植，16.7%的供体器官来自活体捐献者。而目前等待器官移植的患者数量要大得多：中国每年有30万人在生死边缘苦苦等待器官移植；截至2018年4月，美国的所有器官需求为125542例，肾脏为102918例。 并非所有在等候名单上的患者都被认为是“活跃的”，这个词只用于那些已准备好接受移植的患者。在等候名单上但被认为“不活跃”的患者是那些暂时生病、未入院或尚需进一步诊断研究的患者。当有器官可用时，只有活跃状态的患者才会被考虑。只有26%的患者被列为胰腺移植的活跃状态，其它器官的比例更高：胰肾联合移植为51%、肾移植为63%、心脏移植为77%、肝移植为79%、肺移植为84%（数据来自器官采购和移植网)。 自1998年以来，等候名单上的患者数量增加了一倍多，但移植供应仅增加了约30%。事实上，20%到40%等待肾、肺、心脏或肝脏移植的患者都在被加入等候名单后3年内已从名单中删除了，或者说死了。器官移植对于需要心脏、肺或肝的患者来说意味着生命的延续，因为这些器官的移植没有可行的替代方案，而成功的肾移植除了延长生命，还意味着生活质量的提升（即使患者还可以选择透析）。
随着年龄的增长，许多器官会逐渐降低功能，对损伤的敏感性会增加，修复能力会降低（见图2）。肾脏功能也难免会下降，如果同时伴有其它条件，下降速度会更快。肾小球超滤和未受影响肾单位的肥大只能提供部分代偿，因此，年龄偏大器官的移植会出现一些问题并不奇怪，包括更频繁的急性排异反应，尤其是对年轻受者。同时有人发现，如果器官受者也是老年人，急性排异的频率会降低。这一发现的解释可能是：年龄偏大的器官从辅助性T细胞中诱发更强有力的细胞因子反应，从而导致白介素-17 A驱动的免疫反应，而老年受者体内的免疫反应没有年轻受者那么活跃。 年龄增长导致衰老细胞的积累，从而引发低度非感染性炎症。衰老细胞的积累是因为它们对细胞凋亡有抵抗力，并产生促炎细胞因子，这会损害器官的功能。此外，少量衰老细胞的实验性移植曾在原本健康的宿主中诱发炎症。最近的实验性研究使用了能减轻衰老细胞负担或影响其生存能力的抗衰老药物，从而恢复了肾功能并减轻了炎症性疾病。因此，在移植老年供体器官时，从器官中清除衰老细胞可能具有临床价值。 1990年，美国仅有1.9％的已故捐献者肾脏来自65岁以上的捐献者，14.3％来自50岁以上的捐献者。到2017年，超过四分之一的已故肾脏捐献者年龄超过50岁，4.9%超过65岁。相比之下，在已故捐献者比例最高的国家西班牙（每100万人口中有40名捐献者），超过半数的已故捐献者年龄超过60岁。2015年，西班牙30%的已故捐献者年龄超过70岁，约8%的捐献者年龄超过80岁。
1968年，死亡被定义为不可逆的昏迷或“脑死”，这导致了已故供体器官的广泛使用。在此之前，心脏骤停后的捐献者器官是已故捐献者器官移植的唯一来源。然而，由于捐献者的日益短缺和目前出于临终关怀在伦理上的考虑，心脏死亡器官的使用大幅增加，从2000年的118例移植到2017年的1883例。精选的心脏死亡器官可产生类似于脑死供体器官使用的结果。在过去十年间（2008-2017年），来自美国已故捐献者的所有肾脏中，超过15%来自心脏骤停后死亡的捐献者，尽管肝、肺和胰腺移植的比率较低（分别为6.8%、2.9%和3.5%）。心脏死亡供体的肾和肝使用量在过去十年增加了一倍，肺的使用量增加了7倍。甚至心脏死亡供体的心脏也被成功移植了。新的器官保存方法是取得这些增长的关键。心脏死亡供体器官的使用存在显著的区域差异。虽然这些捐献者在某些地区占到所有已故捐献者的30%以上，但在其它地区所占比例仍非常低，这表明心脏死亡供体器官还有在更大范围推行的潜力。 心脏死亡供体器官的年龄限制与脑死亡供体器官的年龄限制不同。许多医院避免使用心脏死亡时年龄在65岁以上的捐献者的器官，因为与高龄相关的共存条件被认为是造成终末器官损害的原因。在一项比较心脏死亡和脑死亡老年供体肾移植的研究中，两组受者的移植物存活率相似，但移植两年后心脏死亡供体肾移植受者的肾功能看上去比较差（肾小球滤过率中值估计为每分钟33ml/1.73 m2体表面积，而脑死亡供体肾移植受者为每分钟47ml/1.73 m2体表面积；P = 0.007）。如果冷缺血时间短或采用新的保存方法，老年心脏死亡供体器官的使用结果可能会得到改善。此外，如果指定的免疫抑制疗法涉及减少使用钙调磷酸酶抑制剂（具有肾毒性），则此类肾脏受者的结果可能会得到改善，但要注意的是：替代性的免疫抑制剂，如雷帕霉素（mTOR）抑制剂的哺乳动物靶点和T细胞共刺激受体阻滞剂具有其他的重要副作用。长时间的热缺血（器官未冷却，但缺乏氧合血液）对于心脏死亡供体器官是不可避免的，在接受这些器官时应考虑这一因素。例如，心脏死亡供肝易受缺血性胆道病变的影响，移植后出现非吻合性胆道狭窄，这是由缺血损伤的直接后果或胆道上皮再生受损引起的。这种狭窄在心脏死亡供肝中的发生率大约是脑死供肝的5倍，并且常需多次内窥镜干预，甚至需要再次移植。新的保存方法，包括常温机械灌注保存，可能有助于预防缺血性胆道损伤（见表1）。 一般来说，医生会避免使用有已知传染性感染的捐献者的器官。接受过静脉注射药物等高风险活动的已故捐献者的器官会增加携带某些感染的风险。即使这些供体的人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）的血清学检测都呈阴性，他们的器官也不会被常规用于移植。即使血清学检测呈阴性，来自高风险供体的器官还是可能会携带传染性疾病。随着更快速、更准确的检测手段的引入，现在可以对来自高风险捐献者的器官进行快速感染筛查，疾病传播的风险比以前要小得多。随着实时核酸检测越来越普及，筛查中错过早期病毒感染的时间长度会大大减少，以前是几个月，现在只有大约1周。如果供体虽有高风险行为但核酸检测结果为阴性，其病毒传播风险对HCV来说低于每1000名供体1例，对HIV来说低于每10000名1例。 尽管不是所有潜在可接受的器官都用于移植，但来自有感染风险的捐献者的器官的使用已经显著增加了。因为这些器官捐献者通常更为年轻，共存条件更少，因此这些器官的使用似乎更为重要。此外，有感染风险的肾脏移植结果非常好，与因感染风险而未进行移植的患者相比，死亡风险降低了48％。有感染风险的肾脏质量也很不错，只有少数（30％）拒绝感染风险肾脏的患者在后期接受了无感染风险的、质量更好的肾脏。 使用已知感染风险的器官也是有实际意义的。例如，HCV或HIV感染患者接受来自感染同样病毒的患者的器官。考虑到HCV阳性的肾移植受者有很多，将HCV阳性的肾用于无硬化的HCV阳性受者具有很强的可行性。到目前为止，美国已从HCV阳性供体中获得7379个器官（肾脏、肝脏、心脏、胰腺、肺和肠），其中5745个为肾脏。大量的HCV阳性供体能让HCV阳性受体相对更快地获得肾脏。一旦他们接受了移植，感染了丙型肝炎病毒的病人可以接受新的抗丙型肝炎药物的高效治疗。此外，一些病例报告和两项试验研究检查了HCV阴性受体接受HCV阳性供体肾脏移植的结果，这些受体随后接受了抗HCV治疗。结果显示受者早期同种异体移植成功，而且HCV病毒也被去除。 由于透析难以推广，南非采取了创新性做法，将艾滋病毒阳性捐献者肾脏成功移植给了艾滋病毒阳性的受者。美国移植界也进行了大量游说，导致《艾滋病病毒器官政策公平法》（HOPE）的成功实施，允许将艾滋病毒阳性捐献者的器官用于艾滋病毒阳性的受者。值得注意的是：一些潜在的捐献者可能患有艾滋病相关性肾病，这种肾脏是不能使用的。 为已故捐献者的肾脏选择最佳受者至关重要。2014年实施的新的美国肾脏分配系统通过将患者年龄和器官寿命配对，扩大了已故捐献者肾脏的使用标准。在这个分配系统中，老年人的器官更可能用于老年受者。然而，器官报废率仍然很高。一般来说，年龄较大的潜在受者、长期在等候名单上的患者以及糖尿病患者都被认为是适合使用次优肾脏的患者。扩大已故捐献者肾脏的移植标准，能够增加患者在等候名单上并处于活动状态开始后一年内获得移植功能正常的肾脏并存活的可能性，而按照标准规范，需要等待3年以上才能获得可接受的肾脏。这些数据都支持这样一个概念：使用老年供体器官对老年受者有益。 此外，老年受者更容易出现共存条件，最终会妨碍移植，或者说他们可能无法在标准等待时间内存活。因此，这样的患者将受益于接受更老龄的肾，而不是等待更年轻的肾。为了促进老年器官的使用，欧洲器官移植组织（Eurotransplant）于1999年实施了Eurotransplant Senior Program，将65岁以上捐献者的肾脏与同一年龄组受者相匹配。在该计划建立五年后，老年肾脏的使用增加了一倍，等待时间减少了一年多。该方法还可以缩短冷缺血时间（<12小时），减少移植功能延迟。此外，老年患者和某些其他受者还受益于双肾移植（两个次优肾同时移植）。尽管标准还需要更好的定义，但双肾移植也提供了一种使用器官的方法，否则这些器官将被丢弃。 美国和许多其他国家的器官移植受移植计划质量评估的监管，主要是基于对患者和移植存活率的风险因素调整分析。在美国，如器官共享联合网络（United Network for Organ Sharing）这类的监督机构已经启动了一些项目，鼓励谨慎使用现有肾脏，包括那些被认为次优的肾脏。这一趋势很重要，因为移植中心可能会因为担心结果不达标产生的监管后果而避免使用次优器官。 在美国，如供体年龄、身高、体重、种族、高血压、糖尿病和丙型肝炎的状况、死亡原因、终末期血清肌酐水平和心脏死亡器官捐献状况等一大批风险因素最近都被纳入了肾脏供体的风险分析，这为器官捐献者的选择提供更详细的参考标准。根据新标准，对预期结果的评估可基于对前一年移植结果的分析，结果可映射到供体肾脏存活指数（KDPI）的累积分数。例如，KDPI评分为85%的肾脏，其移植失败的风险高于85%的已故捐献者的肾移植。当前KDPI中包含的许多变量使得移植失败的相对风险解释起来非常复杂，而且最重要的是，相对风险与绝对风险还不相同。KDPI评分超过85％的肾脏被丢弃的频率高于KDPI评分较低的肾脏。例如，在2017年，该类别3537个肾脏中有1652个虽被获取但未用于移植。 初步数据分析表明，新分配系统的实施导致移植受者的数量增加，这些受者的群体反应性抗体水平在99%到100%之间，或者已经透析了10年或更长时间。不过，冷缺血的时间增加了，移植功能延迟也增加了。尽管边缘供肾的结果令人鼓舞，但近年来使用KDPI评分高于85%的肾脏的情况有所下降。器官质量的特殊性、长时间的冷缺血、缺乏可靠的结果预测标记物以及受体特征可能都起了一定的作用。最近对新分配系统的一项研究预测，到2020年，已故捐献者的增长率为每年0.5％，其中心脏死亡捐献者和年龄较大（50-75岁）脑死亡捐献者的未实现潜力最大（70％）。政策、监管和实践方面需要鼓励从现有捐献者获取器官，以增加移植器官数量。 在一些重要的机会窗口进行干预，可提高器官质量。这包括脑死亡供体的血流动力学稳定、旨在改善和评估器官质量的优化保存技术、器官分配的改善以及移植受者的治疗。以提高器官质量为目标的供体处理，可在确定脑死亡或获得捐献器官后开始。在已故供体中，有标准的临床指南可以维持心血管和血流动力学的稳定，并解决与垂体功能障碍相关的代谢和激素失衡问题。治疗建议的目标是平均血压为70mmHg或更高、“保护性”肺通气、正常血容量和避免高钠血症。尽管目前尚未确定激素替代的最佳方法，但糖皮质激素、甲状腺激素、血管加压素（用于与脑死亡相关的尿崩症）和胰岛素是常用的。除这些标准外，还有大量关于移植前在供体或器官中使用免疫抑制剂、抗氧化剂和其他干预措施的临床前数据。尽管许多临床前研究结果尚未得到充分的临床应用，但新的发现和改善移植用次优器官的迫切需要激发了研究人员对这一领域的浓厚兴趣。其中一个很有前景的发现是：与正常体温相比，宣布脑死亡后器官供体的轻度低温可降低移植功能延迟的发生率。 保存和运输也是提高捐献器官质量的一个重要方法。就在几年前，在常温下的能量消耗可能损害器官质量的前提下，低温静态器官保存仍然是标准方法。一项前瞻性临床试验将同一供体的两个肾脏分别用常温机械灌注*和低温冷藏进行保存，结果表明机械灌注能带来移植功能延迟降低、即时功能改善以及移植1年后存活率的轻微改善。机械灌注改善结果的机制目前尚不完全清楚，但可能与使用脉冲灌注保护器官中的血管内皮有关。 常温体外肺保存也取得了良好的效果。该法能够成功使用边缘供肺，并能在移植前对器官质量进行评估。一项随机临床试验表明，常温体外肺灌注可安全延长肺的总保存时间，而且是识别和排除功能受损肺的重要评估工具。便携式常温灌注装置可减少缺血损伤，改善对次优供肺的评估，因此可增加此类器官的使用。最近，肾脏、肝脏甚至心脏死亡捐献者的心脏移植的临床成功也表明了常温保存的可行性。 移植过程本身和移植手术后阶段也是追加治疗的机会。许多关键的病理生理过程都发生在缺血和再灌注后，包括炎症、细胞凋亡、表观遗传变化和氧化应激。CD4 T细胞、树突状细胞和中性粒细胞是早期损伤反应的免疫细胞介质，因此是干预的目标。介导早期组织损伤的可溶性因子包括白介素-1、肿瘤坏死因子和许多其他分子。这一领域的临床试验因以下原因受到限制：数量少、涉及终点设计的问题（如各中心的透析指南），以及复杂临床环境和最初证明药物有效的临床前模型之间的差异。随着干细胞、抗炎性T细胞、如navitoclax、达沙替尼和槲皮素等抗衰老药物以及增强再生的药物的使用，人们越来越关注器官的加速修复。干细胞或其产品疗法已被证明能改善实验性缺血-再灌注损伤，但是这种效果在人类仍未得到证实。抗炎T细胞，包括调节性T细胞（CD4 CD25 ）和双阴性T细胞（CD3 CD4-CD8-），可在缺血再灌注损伤后被激活或输注，在刺激再生过程的同时抑制有害炎症。近年来，人类肿瘤免疫疗法也取得了巨大的突破，使免疫细胞疗法在临床上更加可行。创新的基因编辑技术，如革命性的CRISPR/Cas9和一些生物工程工具，如“器官芯片”和三维器官打印，也正在积极应用于加速损伤后的组织修复。 为了增进已故捐献者器官数量和质量，美国国家科学院最近发布了一份报告，为开展器官捐献干预研究提供建议。该报告强调了一种道德水准较高的方式，即在保持公众对器官捐献和移植的信任的同时，确保对已故捐献者及其家人的尊重，并且为潜在的移植受者提供信息。 移植供需之间越来越大的差距，要求使用以往认为不适合移植的器官。通过改进评估、保存和修复次优器官的方法，有可能缩小供需之间的差距。对次优器官可接受风险的评估，以及患者能够理解的风险-收益分析将是非常重要的。此外，监管机构需要承认接受使用次优器官的后果。对于许多等待器官移植的患者来说，提高已故捐献者器官的数量和质量是他们生命得到延续的最后一线希望。 *注：常温机械灌注： 相比静态冷藏法，常温机械灌注的优势在于：降低冷缺血及其所带来的负面影响；增加了器官的代谢活性；为移植前肾脏的评估以及修复提供可能。常温机械灌注液需要充足的氧载体，以对整个器官输送氧气和调节生理渗透压。目前通常主要采用的是人血制品和新鲜冷冻血浆作为灌注液。由于人类血液制品保存时间短，而且需要匹配血型，使用人类血液制品是比较昂贵的，而且运输也很复杂。血液制品还有稀缺性，以及传播血液传染病的风险。 因此，研究人员把目光转向了血红蛋白供氧剂。科研人员的研究证实：使用血红蛋白供氧剂代替红细胞，其血管血流参数和病理检查结果效果相当，至少能和红细胞具有相同的有效性。研究结果还表明：基于血红蛋白供氧剂的灌注液甚至可能更优越，比如肝脏ATP含量恢复更佳、胆汁生成、葡萄糖和乳酸代谢的改善以及较低的损伤标志物（ALT）。 血红蛋白供氧剂由原美国Biopure公司研发，是同类产品中全球唯一曾获得临床上市许可的。润方（北京）生物科技有限公司目前已引进并优先发展该项技术，有望于未来几年开始作为灌注液用于国内供体器官的机械灌注。 详情请见： 《常温机械灌注：30年来供肝保存的最大突破》http://www./news/detail/id/25410.html 《采用红细胞代用品的供肝常温机械灌注》http://www./news/detail/id/25413.html 文章来源： |
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