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【据《Gynecologic Oncology，2018；150:545-551》2018年6月报道】题：hsa-miR-124, SOX1, TERT, 和LMX1A基因甲基化作为宫颈癌前病变的生物学标记（作者Caroline Domingues Rogeri等） CpG岛启动子区基因甲基化是肿瘤发生中最重要的表观遗传学的机制。在正常细胞中，启动子区CpG岛低甲基化或非甲基化状态，而在肿瘤细胞中，则是启动子区CpG岛超甲基化，使抑癌基因失活，导致恶性肿瘤发生。通过回顾15篇文献，此研究筛选了15种基因来作为潜在的筛查宫颈癌前病变的生物学标记，分别是HIC1, APC,CADM1, CDH, DAPK1, TERT, JAM3, EPB41L3, C130RF18, MAL, hsa-miR-124, SOX1, PAX1,LMX1A和NKX6-1。 此研究的样本采用的液基细胞学的样本。选取了20例＜CIN2的宫颈细胞学样本和CIN2/3的样本进行探索性试验，初步评价此15种基因的甲基化水平。选取AUC数值≥0.9的基因对全部407例样本进一步做了验证试验。 HPV检测采用Cobas平台，qMSP方法分析DNA甲基化。在验证阶段试验，8个基因中有7个在验证的步骤中显示出在诊断中甲基化谱的统计学差异；有6个基因的在感染HPV的情况下PMR值显著升高。 在HPV和基因甲基化诊断精确性方面，HPV检测的敏感性为91.3%，比细胞学的58.6%高，而5种基因的甲基化的敏感性：DAPK1 (35.2%), EPB41L3 (63.3%), LMX1A (45.3%), SOX1 (63.3%), TERT(60.9%) 。HPV检测的特异性50%，低于细胞学86%，而在验证阶段7种基因甲基化的特异性：CDH1 (92.1%), DAPK1 (87.5%), EPB41L3 (84.2%), HIC1(16.5%), LMX1A(90.7%), SOX1 (81.4%), TERT (77.1%) 。HPV检测的敏感性和特异性(91.3%， 50.0%）与hsa-miR-124-2基因甲基化的敏感性和特异性(86.7% and 61.3%)相比差异没有统计学意义。 经多元回归分析，诊断高级别病变的独立预测因子在高危型HPV检测中也显示出阳性结果(OR = 5.5; 95% CI = 2.6 to11.6) ，包括以下基因：hsa-miR-124-2 (OR = 5.1; 95% CI = 2.5 to10.3), SOX1 (OR = 2.8; 95% CI = 1.4 to 5.3), TERT (OR = 2.2; 95% CI= 1.2 to4.1), and LMX1A (OR = 2.0; 95% CI = 1.03 to 3.9) HPV感染和基因甲基化谱在诊断中的协同作用。在没有高危型HPV感染的情况下，CIN以上病变的发生率非常低，也没有表观遗传的改变。这些频率在一个因子阳性的时候（HPV阳性或基因甲基化）略高，但是当两种因子同时出现的时候这种频率则显著升高（协同效应）。 基于以上结果认为hsa-miR-124-2,SOX1, TERT和LMX1A 启动子基因超甲基化与高级别病变有直接的相关性，可以作为预测高级别病变的独立预测因子，无论是否存在HPV感染。这些发现说明表观遗传学的机制可能是宫颈癌形成中的另一种途径。 在HPV感染和基因甲基化共存的情况下，CIN2以上病例数增加，意味着二者之间有协同作用。因此推断宫颈癌的发生存在着另一种途径，在这一途径中HPV感染可以导致某些特定抑癌基因的甲基化。由甲基化引起的基因沉默即便在HPV被清除掉以后仍可以启动宫颈癌的癌变。这条通路会保持激活状态，并在宫颈高级别病变的发展过程中发挥作用。 特定基因启动子区甲基化，如hsa-miR-124-2,SOX-1, TERT, and LMX1A可以作为检测宫颈癌前病变的辅助手段，而且这项客观的检测方法可以利用宫颈细胞学和HPV DNA检测的样本。将甲基化谱分析与细胞学和HPV DNA联合更具预测性。 |
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