章星琪:难治性斑秃的诊治经验·365医学网

　　斑秃是一种非瘢痕性的炎症性脱发性疾病，常见的临床表现是头部出现边界清晰的圆形斑状脱发。大约半数患者病情反复发作，可迁延数年或数十年，少数患者病情严重，可进展成全秃(全部头发脱落)，甚至普秃(全部头发和全身体毛脱落)。斑秃的发病因素未彻底明了，至今尚无一种治疗方法能够根治本病，预防复发。然而，对此病实质的深刻认识在临床治疗具有很大的指导意义。
　　难治性斑秃一般是指重症斑秃，其定义是全/普秃、脱发面积大于50％的复发性多发性斑片型、弥漫型斑秃，特点是难治、易复发，治疗目的是生发，重点在于选择适合患者个体特点的疗法，通过消炎或产生炎症的方法，打破毛囊周期的长期休止期状态，启动生长期。由于目前尚不能解决斑秃的复发问题，治疗中需要十分注意避免长期使用药物带来的严重副作用，对于难治的重症患者，遮饰不失为一种有效的治疗手段。下面就斑秃的研究现状、重症斑秃的临床特点、治疗选择和复发相关因素等问题，结合我脱发专科的治疗经验和现今世界上本领域的研究进展，探讨斑秃治疗的有效疗法和选择。
1 斑秃的临床研究现状
　　1.1 斑秃皮损的病理改变斑秃脱发皮损的基本病理特点为炎症细胞浸润和毛囊的退行性变，炎症浸润以单核巨噬细胞、T细胞为主，急性期和亚急性期炎症浸润明显。亚急性期休止期毛囊增多，慢性期则炎症浸润不明显，存在毛囊微小化和营养不良的生长期毛囊。尚有一些病变不为人所熟悉，如在急性期和亚急性期出现散在的嗜酸性白细胞浸润、在快速进展的患者皮损中毛乳头附近出现的肉芽肿。永久性毛囊处外毛根鞘外周性细胞液化变性也是近来发现的斑秃病理改变之一。
　　病理改变与临床表现有密切联系，可以解释慢性期患者激素治疗不敏感的原因，即由于此时炎症细胞浸润不多，激素不能通过抑制炎症细胞而起到生发的作用，此时毛囊的持续性退行期可能是由Th1助炎症因子如IFN－γ等来维持。
　　1.2 发病机制探讨①遗传因素。斑秃全基因组相关研究发现斑秃与NK细胞受体NKG2D、ULBP6、Treg、CTLA－4、IL－2/IL－21、CD25(IL－2ＲA)等有关;②免疫反应类型。斑秃患者头皮内有以Th1为主的Th1/Th2失衡，尤其是真皮浅层为甚，局部免疫治疗法即人工性接触性皮炎治疗斑秃的机理可能是斑秃和皮炎同为Th1，相互拮抗所致;③毛囊免疫豁免现象的破坏。毛球被认为是免疫豁免器官之一，而非特异性刺激，如感染、局部创伤、炎症等可引起助炎因子(IFN－γ，TNF－α等)的释放而引起生长期毛球异常表达MHC－I分子，并暴露原本屏蔽的毛囊自身抗原，导致CD8+T细胞识别和攻击杀伤毛囊上皮细胞，以致斑秃发病;④自身免疫。直接证据是毛囊自身抗体的存在，间接的证据包括斑秃患者同患其他自身免疫性疾病如甲状腺炎和白癜风的机率比正常人群高。
2 重症斑秃的临床现象
　　2.1 流行病学情况斑秃好发于青中年，有报道海外华人的发病率为3．8％，且85．5％的患者于40岁前发病。发病年龄与斑秃的病情严重程度成反比，儿童斑秃进展快、病情重，容易发展为全/普秃;而老年人发生的斑秃病情较轻，很少发展成全/普秃。
　　2.2 发病因素遗传因素、自身免疫因素、过敏因素和神经精神因素等是斑秃患者常见的发病因素。
　　2.3 临床特点①全/普秃患者可伴有甲营养不良，多表现为多发性甲凹点。眉睫毛、腋毛、阴毛、体毛的脱失往往在头部脱发之后，治疗后随头部毛发生长而好转;②部分复发性患者有明显的季节性因素，春夏季多发，秋冬季好转;③部分重症和早发的患者伴有AD和尘螨过敏，而且与AD相似，表皮的聚丝蛋白和维生素D受体减少;④全/普秃和重症患者的血清炎症因子往往升高，以Th1助炎症因子为主;⑤小儿斑秃特点是进展快，重型多，复发快，合并特应性皮炎(AD)多;⑥除上述的特点和全/普秃的稳定性外，斑秃的病程、病情严重程度及其复发情况存在不可预见性(unpredictability)，往往无法预告，在对患者进行病情通报时需要知晓这一点;⑦合并症除AD外，尚有白癜风、甲亢、干燥综合征、红斑狼疮等，需要注意同时进行治疗。
　　2.4 皮肤镜特点特征性的皮肤镜征象是黄点征、黑点征、断发、短毳毛(长度＜10mm)和感叹号发，后者为毛发近皮肤处逐渐变细，色素减少，形成上粗下细的感叹号形态，是斑秃的特征性改变。另外，同一条毛干的不同部位粗细不一也是斑秃的特征性改变。与感叹号发一样，多发生于斑秃的急性脱发过程，与近期内毛囊营养不良有关。黑点征、断发和感叹号发的存在表示毛囊的损害仍在进行，病情处于活动期，或提示治疗仍需继续。
3 重症斑秃治疗原则和理念
　　3.1 对患者病情通报、咨询和心理治疗由于斑秃影响美容和心理健康，对重症斑秃患者的治疗情况通报至关重要。目前斑秃无根治方法，有效的治疗方法有多种，但是没有哪一种疗法对所有斑秃患者都有效，而且任何有效的治疗方法均不能防止斑秃病情复发。疏导病人对本病有正确认识，对疗效的期望不能过高，心理治疗在本病治疗中占重要地位。遮饰不失为一种有效的方法，放弃治疗并不等于放弃希望，斑秃发病机制的研究是热门领域，新的治疗方法也正在不断地涌现。
　　3.2 预防积极治疗早期和进展期的多发斑片型患者，尽量缩短无毛时期，防止病情加重、局部病态免疫平衡和重症斑秃的产生。积极的治疗能够打破皮损内的炎症格局的平衡，减少记忆性T细胞的产生。针对前述的四个发病因素，尽量减少精神因素的作用，对过敏原进行探查和必要时脱敏治疗。
　　3.3 治疗原则以生发达到美容标准为目的，但需避免治疗的副作用。除此之外，药物治疗的负面因素还有经济负担和心理负担，患者要承受病情复发时的负面情绪和心理打击。然而，斑秃患者负面心理效应会影响总的健康情况如患焦虑和抑郁症，出现社会、工作和个人问题。因此，需要根据患者的具体情况选择合理的治疗方案。
　　重要的参考因素是斑秃对躯体健康没有直接的损害，目前尚无确切疗效的治疗，而且重症患者不能根治，常常复发。对治疗效果不好的重症患者可以仅使用遮饰，有时放弃药物治疗也是一个较好的选择。
　　2012年英国皮肤科医师协会发布的斑秃治疗指南，十分保守，对重症斑秃仅推荐接触性免疫疗法和假发(见下)。

4 重症斑秃的常用疗法
　　4.1 皮质类固醇皮质类固醇激素抑制多种免疫细胞，强的松用量0．5mg/(kg·d)对急性期、进展期、病程短、面积小的斑秃患者、重症患者中病程短且毛发有再生现象者有较好的疗效，而慢性期、全/普秃、带状型(发际线处出现脱发)患者，激素疗效不佳，生发往往不均匀，即具有无毛区域，或者毛发生长缓慢，或者仅为生长营养不良的小毳毛。斑秃病情复发时，激素重复使用效果渐减，即要用越来越大的剂量方能维持毛发的生长，而大剂量的激素具有多种副作用，弊大于利。另外，由于有虑于激素引起过早骨骺愈合，小儿斑秃不提倡使用系统性激素治疗。
　　4.1.1 强效激素封包适应症是儿童重症斑秃、不适宜系统性激素治疗的成人重型斑秃。具体用法是使用卤米松软膏(澳能软膏，香港澳美药厂)于临睡前头部外涂，少许按摩，塑料浴帽封包过夜。每周连用6天，停用1天。一到两个月后待小毳毛长出，逐渐减量至每周连用3天或2天，停1天，或隔天使用，治疗时间一般需要半年以上。我们治疗59例儿童斑秃患者，有效率达到82．6％。由于此疗法不需服药和系统性使用激素，而且相对简单、安全，患者和家属的顺从性较好。
　　副作用发生率61％，为皮肤萎缩变薄及毛细血管显露、毛囊炎、多毛。封包用法提升药物的渗透性、持久性、局部抗炎效果和疗效，但并不能使起效时间提早。我们监测了患儿治疗前、治疗3个月后的尿皮质醇、外周血ACTH和血清皮质醇水平，结果均在正常值范围内。使用封包暂未观察到系统性不良反应，即并无满月脸等副作用，提示了其在治疗儿童斑秃上的安全性。一年内复发率为44．7％，经分析与发病年龄、病程、脱发面积及毛发再生均匀程度之间未见明显相关关系，考虑可能是由于例数较少的原因。
　　4.1.2 局部注射适应症是单发斑片型或数目少的多发斑片型。优点是皮损局部的药物浓度高，系统性副作用少。但缺点是生发呈蔟状，以及局部萎缩，有时是不可复性。
　　4.1.3 长效激素肌注适应症是病程较短(两年内)、进展性、未使用过激素治疗的多发斑片型、弥漫性和全/普秃患者。儿童患者不宜使用。我们使用复方倍他米松注射液(得宝松)1毫升肌注，每3周1次，共3到4次。一般在注射第2次或第3次已经能见到小毳毛生长，停药的指征是脱发部位均有毳毛生长，而且比较均匀;皮肤镜下无断发、感叹号发和黑点。患者大多需要3次注射，但亦有2次足矣、或者4次尚未能达到有效的患者。后者可以使用少量口服激素(见下)。我们对130例患者的统计，发现本疗法有效率为41％，弥漫性患者中疗效尤佳。相比局部注射激素，其有效率较高，起效较快，生发均匀，可能减少复发率。但副作用较明显，以女性为多见，如满月脸、痤疮、毛囊炎等，然而均为可复性。复发率约为40％左右。
　　4.1.4 口服激素适应症同长效激素肌注，笔者仅使用于不能进行长效激素肌注者，用量为0．5mg/d，生发后逐渐减量，使用时间不超过半年。或长效激素肌注疗程已完成(注射满4针后)，生发仍不均匀者，常仅用(10～15)mg/d，逐渐减药，使用时间一般是(2～3)月。副作用同上。
　　4.2 局部免疫疗法使用二苯环丙烯酮(Diphenylcyclopropenone，DPCP)外擦脱发区域头皮，导致人工性接触性皮炎，用药3个月后在约半数的重症患者中导致毛发再生。该法简单易行，无需服药，疗效确切，且副作用较少，相对安全。但由于DPCP为化学制剂，并非药物，施用者/科室/医院需承担一定程度的医疗风险，以及施用者职业暴露自身致敏导致接触性皮炎的风险。适应症是病程长、其他疗法无效的重型斑秃。本组患者总有效率为60％左右，疗效仅与脱发面积成负相关，即面积越小，疗效越好，而与其它临床资料无相关关系。副作用包括局部和系统性接触性皮炎、区域淋巴结肿大、发热、白癜风等。复发率为23％。
　　治疗前血清IgE浓度较高预示接触性皮炎严重，不能耐受治疗。我们对血清细胞因子的研究发现，单独Th1升高者对DPCP治疗反应良好，而Th1与Th2两者均升高者对DPCP治疗无效，而且治疗前血清IL－4升高可作为治疗效果不好的预测指标。该疗法作用机理未明，推测可能是以Th1为主的人工性接触性皮炎与同样是以Th1为主的斑秃炎症的对抗性竞争，引起局部免疫反应类型的改变，打破了导致毛囊退行性变的免疫平衡，毛囊重新进入生长期。
　　4.3 免疫抑制剂效果不佳如MTX，或者虽然有效但副作用较大如环孢素A，不提倡使用。抑制TNF－α的生物制剂对斑秃无效，甚至导致斑秃的发作。
　　4.4 其他疗法JAK(Januskinase)抑制物tofacitinib(JAK3i)和ruxolitinib(JAK1/2i)已有临床使用的报道，外用可逆转C3H/HeJ小鼠的顽固性斑秃，系统性使用可使患者的重型斑秃好转。I型细胞因子IFN－α和趋化因子CXCL9－11、CXCＲ3的拮抗剂也可以阻断斑秃小鼠C3H/HeJ的病程进展。另外尚有口服复方甘草酸苷、中医中药辨证施治，梅花针，外用米诺地尔等。
　　4.5 遮饰假发、织发、发片、头巾、假睫毛和半永久性化妆如纹眉。适应症是由于各种原因暂时放弃药物治疗的患者，缺点是佩戴时可发生意外脱落、闷热和容易出汗、不能进行游泳等活动。
5 疗效和复发相关因素
　　影响疗效的因素包括病程、病情严重程度、合并症等。发病年龄小、病程长、合并特应性皮炎等是疗效不佳的因素，而疗效佳的因素包括病程短、脱发面积小、发病年龄较大。导致复发的因素与影响疗效的因素相似，除此之外，我们在临床上发现，治疗后毛发生长不均匀呈蔟状者较易复发。
6 治疗经验－选择适合病人个体的疗法
　　选择疗法的参考因素是病程、年龄、病情严重程度、有无激素使用史、复发史、疾病对心理和日常生活的影响、患者居住地等。目的是尽早治疗以减少复发率、减少系统性激素的使用，根据患者的具体情况，选择副作用较小的有效疗法。我脱发专科设立了斑秃诊疗的流程，供大家参考(图1)。
　　6.1 病程特点病程以2年为界，2年以上可认为病程较长，此时脱发区域多已建立病态的免疫平衡状态，脱发呈持续性，激素的敏感性较差。
　　6.2 儿童患者儿童患者治疗中如果使用系统性皮质类固醇容易出现副作用，使用局部免疫疗法即人工性接触性皮炎患儿难以配合且效果差。因此，15岁以下不用系统性激素、DPCP局部免疫疗法，首选外用强效激素封包治疗。
　　6.3 患者个人特点居住地在市内或省内的能够接受每周1次来医院进行DPCP治疗。有系统性激素使用史并已经复发的病人不考虑再次使用系统性激素，因为复发可能性很高。本病对心理和日常生活影响大的患者，应该考虑给予有效治疗。
　　6.4 复发性斑秃的治疗肌注长效激素或口服激素后脱发斑复发，如果只有个别小斑片可用口服美能，外用澳能封包。不影响美观不要太积极治疗。如果是大面积复发，可考虑口服激素、改用DPCP、或使用假发。使用DPCP后脱发斑复发可重新开始使用DPCP，浓度参照原来的最终浓度。
　　6.5 合并症合并AD可使用抗组胺药，干燥综合征需要按照自身免疫性疾病的治疗方案治疗，甲亢则需接受内分泌专科治疗。
7 结论和展望
　　重型斑秃治疗困难，多数病人对治疗抵抗，而且即使有效，极易复发。因此，治疗原则总体偏于保守，慎用系统性皮质激素治疗，后者仅用于活动性、进展性、病程短的重型患者，而不用于儿童、病程长的全/普秃。儿童斑秃可以首选强效激素封包治疗，局部免疫疗法对成人重症斑秃的效果好，副作用少，但有效率较低。对难治性的部分病人，放弃药物治疗使用遮饰不失为一种良好的临床处理选择。