一种独特的、一天一次降低三餐后血糖的GLP-1RA

利司那肽是一种独特的胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)，尽管血浆半衰期较短，但由于其受体亲和力高，生物半衰期长，且显著持久延迟胃排空的作用机制，能够实现一天一次给药即可有效降低三餐后血糖(PPG)……

PPG管理是糖尿病治疗中的重要一节，影响整体血糖达标及远期并发症风险。我国餐后高血糖患者比例高达约80%，但达标率仅约50%。传统降糖药物不能全面覆盖PPG升高的多重病理机制，存在低血糖和体重增加等副作用，且常因定时、分餐、多次给药，影响依从性，限制了其临床获益。

GLP-1RA的横空出世给糖尿病患者PPG管理提供了一种全新的选择，本文就和您聊一聊一种新型GLP-1RA——利司那肽在PPG管理中的独特作用。

传统降糖药物未满足PPG管理哪些需求？

PPG是整体血糖构成中的重要部分，正常机体的PPG受多种因素的调节维持稳态，包括餐前血糖水平、胰岛素和胰高糖素、胃排空及肠促胰素、用餐量及食物成分等¹。

目前，传统降低PPG的药物主要包括短效磺脲类、格列奈类、α糖苷酶抑制剂、胰岛素。这些药物机制相对单一，不能全面覆盖PPG升高的多重病理机制，疗效不一，部分药物存在低血糖和体重增加等副作用，且需要定时、分餐、多次给药，给药方案相对复杂，影响患者治疗依从性，从而限制了其临床应用。

利司那肽一天一次，有效降低三餐后PPG

GLP-1RA直击PPG升高的多重病理机制，在PPG管理中具有独特优势。GLP-1RA葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌；同时可作用于胃肠道延缓胃排空，延缓小肠对葡萄糖的吸收；另外还可抑制中枢神经系统的摄食中枢，利于控制体重²。

随着新剂型的不断研发，一天一次给药方式也使患者依从性得到改善，为2型糖尿病（T2DM）患者PPG管理提供了一种更理想的新选择。利司那肽是一种新型的GLP-1RA，在Exendin-4的基础上去掉第38位的脯氨酸，并在39位的丝氨酸连接6个赖氨酸，修饰后的结构提高了药物对抗DPP-4降解的能力，半衰期可延长至3～4h。

临床研究显示，利司那肽一天一次给药可有效控制三餐后PPG。一项随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究中，纳入接受≤2种口服药血糖控制不佳的T2DM 患者，应用利司那肽（20μg，QD）或安慰剂治疗28天。结果显示，去除安慰剂效应后，利司那肽（20μg，QD）显著降低患者三餐PPG-AUC（早餐：-21.5h · mmol/L，p<0.0001；午餐：-16h · mmol/L，p=0.0004；晚餐：-11.1h · mmol/L，p=0.0082）和三餐PPG峰值（早餐：-4.8mmol/L，p<0.0001；午餐：-3.6mmol/L，p=0.0004；晚餐：-2.3mmol/L，p=0.0228）(如下图)³。

除了三餐PPG外，利司那肽一日一次还可显著降低全天血糖。一项为期24周、IIIb期、开放性、1：1、随机、平行分组、多中心研究的子研究中，包含69名二甲双胍控制不佳的T2DM患者，在基线和研究结束时分别接受为期14天的持续血糖监测，其中40名患者早餐前注射利司那肽，29名患者主餐前注射利司那肽。持续血糖监测显示，无论早餐前注射还是主餐前注射，利司那肽均可有效控制全天血糖（早餐前注射：p<0.0001；主餐前注射：p=0.0224）（如下图）⁴。

为什么利司那肽血浆半衰期短，仍可实现一天一次给药，满足三餐后PPG管理需求？

首先，需要澄清一个观念：血浆半衰期≠生物半衰期，血浆半衰期不是决定给药频率的唯一考虑因素。血浆半衰期也叫消除半衰期, 是指吸收与消除达到平衡状态后，血浆中药物浓度下降一半所需的时间, 其长短可反映体内药物消除速度。生物半衰期是指药物效应下降一半所需的时间。通常所说的半衰期一般是指血浆半衰期。

GLP-1受体激动剂可通过许多不同的靶组织发挥作用（GLP-1受体广泛分布于胰腺、脑、心脏、肾、胃肠道等，GLP-1与受体结合后产生一系列生理作用），因此不能单纯依靠血浆半衰期来决定其给药频次和时间，而生物半衰期可更好地反映该类药物在体内发挥作用的时间。

利司那肽血浆半衰期仅为1.5-4.5小时（平均约3小时），但生物半衰期时间较长，主要原因在于其与GLP-1受体亲和力较强，约是天然GLP-1的四倍，且与受体的解离速度较慢，与受体的高亲和力和慢解离延长了药理效应的时间，使其一天一次给药即可维持全天疗效²。

另外，前文已提到，胃排空是影响PPG控制的重要因素，延缓胃排空与PPG降低幅度呈正相关。利司那肽可以显著持久延缓胃排空，持续时间可长达12小时，早餐前给药后可以覆盖全天三餐后PPG控制。另外，利司那肽半衰期短以及与GLP-1受体亲和力高的特点，使两次药物注射期间的血浆中GLP-1浓度低，避免了快速耐药反应，保证持续的延缓胃排空效应，使其降低PPG的作用得到巩固。

小结

利司那肽是一种新型的、独特的GLP-1RA，尽管半衰期较短，但其与GLP-1受体亲和力高，显著延长胃排空等多种作用，使其一天一次给药，即可有效控制三餐后PPG， 是当前T2DM患者PPG管理的理想选择。