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鉴于液体活检无创等特点，血液肿瘤突变负荷（bTMB）已成为肿瘤领域研究热点。怎样的癌症基因panel（CGP）可有效检测bTMB？bTMB能否作为免疫治疗生物标志物？TMB界值为多少？新辅助立体定向消融放疗（SABR）后行手术治疗的结果如何？ 01 NCC-GP150 panel计算的bTMB 或可指导肺癌免疫治疗 TMB是预测免疫检查点阻滞剂（ICB）临床疗效的候选生物标志物，其可经全外显子组测序（WES）或二代测序（NGS）CGP检测。那么，经严谨设计的CGP计算的bTMB是否可预测免疫治疗临床结果？ 中国医学科学院肿瘤医院王洁教授等的研究表明，基于NCC-GP150 panel检测的bTMB可作为潜在生物标志物，识别可能从抗PD-1/PD-L1药物治疗获益的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。研究设计的NCC-GP150 panel具有最佳的panel大小和算法，用于计算bTMB切实可行。该成果于2月28日在线发表在《JAMA Oncology》上。 该研究首次系统探索了计算TMB（特别是bTMB）的CGP设计的最佳panel大小和算法。研究设计包括4部分：panel设计（命名为NCC-GP150）、虚拟验证、技术验证及临床验证（图1）。 图1 研究设计流程图 ■ Panel设计：NCC-GP150具有最佳panel大小和算法 WES数据来自癌症基因组图谱（TCGA），用于panel设计和虚拟验证。基于9205例样本的WES数据，随机抽取10~700个基因形成虚拟CGP。随着随机基因数目的增加，panel计算的TMB与WES计算的TMB之间的相关性增强，当基因数为150时相关曲线趋于平稳（图2A）。因此，研究者设计了覆盖整个外显子区域的150个筛选的癌症相关基因的NGS CGP，并命名为NCC-GP150（表1）。 表1 NCC-GP150 panel基因列表 ■ 虚拟验证：NCC-GP150 panel与WES计算的TMB相一致 基于TCGA数据，在大多数癌症中，NCC-GP150与WES计算TMB的相关性优于多数随机采样panel（图2B）。NCC-GP150与美国食品药品监督管理局（FDA）批准的NGS panel比较的结果显示，MSK-IMPACT与WES计算TMB的相关性最强（r2 = 0.97），其次是F1CDx（r2 = 0.96）和NCC-GP150（r2 = 0.96，图2C）。 考虑到亚洲人和白人NSCLC的致癌驱动突变的不同，研究者在有与无EGFR和/或KRAS驱动突变的TCGA NSCLC人群之间，建立panel对NCC-GP150进行另一次虚拟验证。结果显示，相比基于TCGA WES的TMB，NCC-GP150计算bTMB的性能令人满意。 研究者还使用已发布的临床数据集（纳入34例接受PD-1单抗的NSCLC患者），进一步测试NCC-GP150的实用性。结果发现，高TMB患者无进展生存（PFS）显著长于低TMB患者（14.5个月vs 5.2个月，HR 0.36，log-rank P=0.03，图2D）。 图2 Panel设计和虚拟验证（A、B、C、D） ■ 技术验证：NCC-GP150计算的bTMB与WES计算的tTMB一致 为评估NCC-GP150 panel计算bTMB的可靠性，研究纳入48例晚期NSCLC患者，采用肿瘤组织样本和匹配的血浆样本分别用于WES和NCC-GP150测序，进行技术验证。 结果显示，基于NCC-GP150的bTMB与基于WES的组织TMB（tTMB）之间的Spearman相关系数达0.62（图3A）。当bTMB ≥6时，约登指数达到最佳值0.59，灵敏度为0.88，特异度为0.71（图3B）。
图3 技术验证 ■ 临床验证：NCC-GP150 panel计算的bTMB可预测ICB治疗NSCLC的临床疗效 为了阐明bTMB是否可识别从ICB治疗获益的患者，研究纳入50例接受抗PD-1和抗PD-L1药物治疗的晚期NSCLC患者作为一个独立队列进行临床验证（图4）。 结果显示，当bTMB切点设为6时，HR和P值均为最小。高bTMB患者（bTMB≥6，n=28）与低bTMB患者（bTMB <6，n=22）相比，PFS更长（NR vs 2.9个月，HR 0.39，log-rank P =0.01，图4A）、肿瘤更可能缩小（图4B）、客观缓解率（ORR）更高（39.3% vs 9.1%，P =0.02，图4C）。同样，应答者的bTMB水平明显高于无应答者（Mann-Whitney P=0.02，图4D）。 图4 临床验证 多变量分析显示，bTMB与PFS显著相关，并与ORR呈正相关；ECOG体能状况、治疗线数与PFS呈负相关，提示先前接受治疗的患者可能从ICB治疗获益有限，临床实践中可考虑早期使用ICB。 亚组分析显示，在接受抗PD1/PD-L1作为一线或二线治疗的NSCLC患者中，bTMB≥6患者与bTMB<6患者相比，PFS（NR vs 2.9个月）和ORR（61.1% vs 6.7%）均显著改善。 总的来说，研究表明NCC-GP150 panel计算的bTMB为临床可行的预测NSCLC患者ICB疗效的潜在生物标志物。 02 CheckMate 568： ≥10 mut/Mb为TMB的合理界值 美国杜克大学医学中心Neal Ready博士等的研究显示，Nivolumab（纳武利尤单抗）加低剂量Ipilimumab作为晚期/转移性NSCLC的一线治疗有效且可耐受。不论肿瘤PD-L1表达如何，TMB为≥10 mut / Mb与缓解率改善和PFS延长相关，因此其被认定为评估TMB作为一线Nivolumab加Ipilimumab治疗的生物标志物的潜在界值。 该研究发表在《Journal of Clinical Oncology》上。 CheckMate 568是一项开放性II期试验，评估Nivolumab加低剂量Ipilimumab作为晚期/转移性NSCLC一线治疗的疗效和安全性；还评估PD-L1表达、TMB与疗效之间的关联。 研究纳入427例患者，其中288例先前未治疗、复发的IIIB /IV期NSCLC患者每2周接受3 mg/kg的Nivolumab，每6周接受1 mg/kg Ipilimumab 。主要终点是肿瘤PD-L1表达≥1%和<1%患者的ORR。次要终点是基于TMB（FoundationOne CDx检测）的疗效。 结果显示，在肿瘤可测试的患者中，288例中有252例（88%）患者可评估PD-L1表达，120例中有98例（82%）患者可评估TMB。 总体ORR为30%，肿瘤PD-L1表达≥1%和<1%患者的ORR分别为41%和15%。ORR随着TMB升高而增加，在≥10个突变/兆碱基（mut / Mb）达到稳定水平。肿瘤PD-L1表达≥1%患者与PD-L1表达<1%患者相比，中位PFS较长（6.8个月vs 2.8个月），6个月PFS率较高（52% vs 32%，图5A）。 无论PD-L1表达如何，TMB≥10 mut / Mb（n = 48：PD-L1表达≥1%，48%；PD-L1表达<1%，47%）患者的ORR高于TMB<10 mut / Mb（n = 50：PD-L1表达≥1%，18%；PD-L1表达<1%，5%）患者，PFS更长（中位7.1个月vs 2.6个月，图5B）。 图5 肿瘤PD-L1表达（A）和TMB（B）界值与PFS之间的关联。 80%患者报告任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），29%患者发生3-4级TRAE。 研究者表示，CheckMate 568试验表明，TMB和PD-L1各自与改善的ORR和PFS相关联。该分析支持，TMB≥10 mut / Mb是对Nivolumab加低剂量Ipilimumab一线治疗晚期/转移性NSCLC的缓解率和PFS具有临床意义的界值，这可为CheckMate 227中预先设定的共同主要终点分析提供信息。 03 立体定向消融放疗联合手术治疗 早期肺癌的结果尚可 关键点
SABR是无法手术的早期NSCLC患者的标准治疗选择，但接受SABR后患者的pCR率尚不清楚。 加拿大伦敦健康科学中心放射肿瘤科David A. Palma博士等的研究假设，适合手术切除的癌症患者接受新辅助SABR可改善局部控制并诱导抗肿瘤免疫活性，可能导致更好的结局。结果发现，早期NSCLC患者的SABR后pCR率为60%，低于假设。联合治疗方案的毒性反应与单纯手术相当，并且没有围手术期死亡。需要进一步的研究来评估对比这种联合治疗方案与单纯手术切除的效果。 该2期单臂试验旨在确定SABR后的pCR率（主要终点），并评估新辅助SABR联合手术后的肿瘤结局和毒性结果。 受试者为18岁或以上、体能状态良好、有足够的肺功能储备可行手术切除的I期（T1T2N0M0）NSCLC患者。患者采用风险适应性分次方案接受新辅助SABR，并于10周后进行手术。通过苏木精-伊红染色（H＆E染色）测定pCR率。 结果显示，在2014年9月30日至2017年8月15日，共招募了40例患者（平均年龄为68岁，23例为女性）。35例患者接受了手术，并且可评估主要终点。pCR率为60%（21例）。术后30天和90天的死亡率均为0%。 在接受手术的患者中，2年总生存率为77%、局部控制率为100%、区域控制率为53%、远处转移控制率为76%。在随访的第一年中，肺癌治疗功能评价量表（FACT-L）-试验结局指数（TOI）的平均评分没有显著变化，治疗后生活质量没有下降。7例（18%）患者发生了3级或4级毒性反应。 研究者表示，这是首项评估先验联合治疗方案SABR后行手术的前瞻性试验，观察到的pCR率60%低于假设，但高于其他临床背景报道的结果；据报道，肝癌、胰腺癌和乳腺癌接受SABR后的pCR率为14%~36%。 研究者指出，该研究在一所高容量三级中心开展，这可能带来有利的毒性及生活质量结果。尽管在放射肿瘤学中广泛使用H＆E染色，但H＆E染色测定主要终点仍受到不确定性影响。假设pCR率为90%，可能过于乐观，特别是考虑到SABR与手术间隔10周的短时间范围；但在试验设计时，没有可用的数据促使他们选择假设较低的pCR率（如50%）。 文丨Cindy 来源丨医学界肿瘤频道 |
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