 病历资料 患者男，71岁，主因“反复咳嗽、咳痰10余年，加重伴活动后气短40余天”于2017-03-22入院。患者10余年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，为白黏痰，易咳出，无发热、痰中带血、咯血、胸痛、呼吸困难，无乏力、盗汗、纳差、消瘦，无心悸、气短、双下肢水肿、夜间阵发性呼吸困难，给予对症止咳、化痰等治疗后好转，未予特殊诊治。10余年来，患者咳嗽、咳痰反复出现，多于冬春季好发，症状及缓解方式基本同前。2年余前患者因咳嗽、咳痰加重，并出现呼吸困难，住院治疗，出院2周后复查肺功能：第一秒用力呼气容积(FEV1)占预计值百分比为68%，吸入支气管扩张剂后FEV1/用力肺活量(FVC)为55%。诊断为“慢性阻塞性肺疾病”。患者不规律使用沙美特罗替卡松50μg/250μg每日2次，噻托溴铵粉吸入剂18μg每日1次治疗。40余天前患者受凉后出现咳嗽、咳痰，为白粘痰，痰量多，易咳出，自行服用中药，间断吸入沙美特罗替卡松50μg/250μg未见明显好转，逐渐出现乏力、活动后气短，爬2层楼后即出现，无双下肢水肿、夜间阵发性呼吸困难，为进一步诊治收入院。患者自发病以来，精神差，睡眠可，大小便无明显异常，体重无明显异常。既往：发现陈旧肺结核10余年。2年余前因“肺部阴影”就诊我科，先后行支气管镜、CT引导下穿刺活检，考虑为良性病变，炎症延迟吸收可能。吸烟40余年，平均30~60支/d，已戒3年。饮酒30余年，平均2两白酒/d，未戒酒。否认粉尘、有害烟雾接触史。 入院查体：体温36.8℃，脉搏76次/min，呼吸18次/min，血压116/66 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)。桶状胸，肋间隙增宽，双肺呼吸音低，未闻及明显干湿性啰音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动正常，心浊音界正常，心率76次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。腹平坦，无腹壁静脉曲张，腹部柔软，无压痛、反跳痛，腹部无包块。肝脏未触及，脾脏未触及，Murphy氏征阴性，肾脏无叩击痛，无移动性浊音。肠鸣音正常，4次/min。双下肢无水肿。入院初步诊断：慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)急性加重，陈旧性肺结核。 入院完善检查：白细胞(WBC) 7.71×109/L，血红蛋白(Hb) 131 g/L，血小板(PLT) 265×109/L，中性粒细胞0.503。尿常规、便常规、凝血正常。丙氨酸氨基转移酶(ALT) 11 U/L，天冬氨酸氨基转移酶(AST) 18 U/L， 总胆红素(TBil) 10.9μmol/L，尿素氮(BUN) 7.2 mmol/L，肌酐(Scr) 84μmol/L，肾小球滤过率(eGFR) 81 mL/min/L 血气分析：(鼻导管吸氧1 L/min) pH 7.40，PaCO2 44.8 mmHg，PaO2 74.8 mmHg 碱剩余(BE) 2.4 mmol/L，肿瘤标志物阴性。T-SPOT阳性。血清衣原体、军团菌阴性，入院肺炎支原体(mycoplasma pneumoniae，MP)抗体滴度1∶80阳性。红细胞沉降率12 mm/h，CRP 4.9mg/L，PCT<0.1 ng/mL。痰涂片(合格痰)：G+球菌1+，涂片找结核菌、涂片找真菌阴性。G试验、GM试验阴性。肺功能(含舒张试验)：吸入支气管舒张剂前FEV1/FVC为48%，FEV1占预计值百分比(FEV1%pred)为45%， 吸入支气管扩张剂后： FEV1/FVC为68%，FEV1%pred为53%，FEV1改善率16%，绝对值增加240 mL。胸部CT示肺气肿，肺大疱，肺间质改变，左侧少量胸腔积液，左侧胸膜增厚(图1)。 治疗措施：低流量吸氧(1 L/min)纠正缺氧，同时在前述莫西沙星0.4 g，每日1次的基础上静脉滴注厄他培南1 g，每日1次，抗感染治疗10 d，静脉滴注盐酸氨溴索30 mg，每12 h 1次，治疗10 d，多索茶碱 0.2 g，每12 h 1次，静脉滴注，解痉平喘治疗，异丙托溴铵气雾剂、吸入用布地奈德混悬液雾化，患者临床症状明显好转，复查血常规：WBC 4.1×109/L，Hb 115 g/L，PLT 222×109/L，中性粒细胞0.534，PCT<0.1 ng/mL，予出院。入院2周后复查血支原体IgM，1∶320阳性。稳定期嘱患者继续戒烟、适当体育运动，冬春季给予注射流感疫苗，噻托溴铵粉吸入剂18μg/d (每日1次)联合沙美特罗替卡松粉吸入剂50/250μg (每日1次)吸入维持治疗，改善患者的肺功能和生活状态，减少急性发作。2个月后患者复诊，慢阻肺病情平稳，规律用药。  图1 慢性阻塞性肺疾病急性加重患者肺炎支原体感染的胸部CT 图像 讨论 慢阻肺是一种慢性气道炎症性疾病，以持续气流受限作为主要临床特征、异常气道炎症作为主要病理特征。感染是慢阻肺急性加重的最重要的致病因素。主要感染因素包括细菌感染、病毒感染和非典型病原体感染。随着实验技术的发展和应用，MP这类不典型病原体感染越发多见。本例患者咳嗽、咳痰、喘息较前加重，但无发热，血常规正常、炎症指标PCT、CRP无明显升高，痰培养未见细菌感染证据，结合患者入院第1天和14天的2次血标本肺炎支原体IgM阳性，且呈4倍以上升高，考虑该患者慢阻肺急性加重合并MP感染诊断明确。 MP是最小的原核微生物，可以在细菌和病毒之间繁殖，主要通过呼吸道飞沫或气溶胶传播。MP可通过抑制上皮细胞的纤毛运动并直接破坏气道上皮细胞。MP病原学检测法包括支原体培养、特异性血清学抗体检查、多聚酶链反应(PCR)及基因探针(GP)等方法。MP感染的血清学抗体检测是目前最常用和最主要的MP感染检测手段。颗粒凝集试验和补体结合试验是检测肺炎支原体血清特异性抗体的传统方法，但无法区分IgG和IgM。酶免疫测定试验或者免疫荧光法可以分别检测肺炎支原体特异性IgG和IgM。血清IgG出现较晚，检测无早期诊断意义，多用于回顾性诊断。而血清IgM在感染后1周即可出现，故特异性IgM抗体的明显升高是目前临床诊断MP感染的主要实验室依据[1]。有研究显示，MP-IgM与PCR两种方法检测一致性较好[2]。以血清学检查为金标准，PCR检测的特异性、阳性和阴性的预测价值均较高，但敏感性却较低，临床推荐二者联合检测以提高MP感染的确诊价值[3]。而分离培养的方法，由于肺炎支原体生长缓慢，体外培养存在困难，近年来人们利用肺炎支原体生长过程中分解葡萄糖并产酸的特点设计了快速培养鉴定方法，通过观察培养基颜色变化来早期发现肺炎支原体的生长，不仅缩短了培养时间，也提高了阳性率，但其临床应用价值尚待进一步研究。相对于呼吸道标本的留取，血样的采集要求不高，且便于存储和处理，受污染的机会更低。但血清学抗体检测同样具有一定的局限性，比如双份血清MP抗体检测可以解决MP抗体高峰出现时间不同，以及单份血清抗体检测容易漏诊的问题。但双份血清间隔一般较长，严格来讲需要2周甚至更长，标本采集相对受限，临床采用双份血清确诊的MP感染仍存在一定困难[1]。本例患者在发病过程中2次血标本特异性抗体滴度变化4倍以上，故考虑MP感染诊断。 关于MP在慢阻肺急性加重的感染率，目前国内外的文献报道差异较大[4-14] (表1)，但均较为明确的认为MP是在慢阻肺急性加重发病协同原因之一。慢阻肺合并MP感染的呼吸道的临床表现方面，本例患者和近期的研究[15]均表明呼吸道感染MP的患者咳嗽、咽痛、咳脓性痰的发生率高，分别为98%、61%和67%。鼻部症状在呼吸道感染MP患者中的发生率(9%)显著低于无MP感染者(70%)。MP感染的肺外表现常因呼吸道相关的原发感染症状比较明显而被掩盖，在慢阻肺急性加重患者运动耐力下降和乏力为比较常见的临床症状，但在合并MP感染后会更加明显。有报道显示[16]在MP感染的病例中肺外表现为25.82％，而其中乏力高达89.29%。同时我国有文献[17]显示患者在MP感染后会出现耳痛、麻疹样或猩红热皮疹，极少数患者可伴发胃肠炎、心包炎、心肌炎、脑膜脑炎、脊髓炎、溶血性贫血、关节炎或肝炎。查体方面，以显著的咽部充血和耳骨膜充血为多见。 影像学方面，与本例患者类似，患者的肺部的阳性体征少，但影像学表现突出。慢阻肺急性加重合并肺炎支原体感染病变多为边缘模糊、密度较低的云雾样片状浸润影，从肺门向外周肺野放射，与细菌感染肺炎不同的是，肺炎支原体感染累及上肺或双肺的更多见。 结合本例患者，该患者出现咳嗽、咳痰的呼吸道症状，同时伴有乏力、活动耐力下降等一系列肺外表现。Khoury等[18]也发现，其中16.3%患者因病情需要入住ICU，并且伴有较高的心脏并发症，与APACHEⅡ评分正相关，特别是在成人中具有显著的发病率和病死率。由此可见慢阻肺急性加重期，混合MP感染可加重呼吸道相关的临床症状，病情更加恶化，并显著延长住院时间。 根据肺功能结果，本例患者的GOLD分级为中度。徐健等[19]研究显示MP-IgM在肺功能等级(轻度、中度、重度、极重度)中的检出率差异无统计学意义，也即说明MP-IgM阳性检出与慢阻肺本身的严重程度无明显相关性。李琦等[11]的报道与其结果类似。但也有研究显示，在慢阻肺急性加重时感染的病原学特征与肺功能和疾病的严重程度密切相关[20]。患者FEV1%pred<30%时，耐药性较强的肺炎链球菌、革兰阴性肠杆菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌等的检出率明显增高，而肺功能相对较好时，MP及肺炎衣原体等非典型病原体的阳性检出率更高。在是否存在频繁急性加重方面，有研究表明，急性加重次数较多的患者反而MP感染率降低[14]。 本病例及既往文献提示临床医生：慢阻肺合并MP感染是一个病程偏长且发病较缓慢的疾病过程，患者临床表现缺乏一定的特异性，肺功能减退不严重，1年内频繁急性加重不明显，非常容易漏诊及误诊。但合并MP感染的患者显著延长住院时间，且容易导致严重的并发症，提示MP感染可进一步加剧、恶化在慢阻肺急性加重患者的临床病情。尤其是对于年龄较大、白细胞增加、合并肺心病、病情较长的慢阻肺患者更容易感染MP，因此临床诊治过程中应注意对此类患者识别与关注。 治疗方面，指南推荐当慢阻肺急性加重患者出现感染征象时，应根据患者所处的居住地区的常见病原菌类型，以及对不同的抗菌药物的敏感性，积极、合理的选择抗生素的应用，鉴于绝大多数慢阻肺急性加重是由各种细菌感染引发，所以正确的抗感染治疗策略在慢阻肺急性加重的临床治疗中具有十分重要的地位。在社区获得性肺炎的临床治疗中初始抗感染覆盖抗非典型病原体已得到公认，但是在在慢阻肺急性加重中的初始治疗是否覆盖非典型病原体仍存在一定的争议，但相关研究显示[14]，在无明显不良反应的前提下，经验性覆盖抗非典型病原体如大环内酯类抗生素、氟喹诺酮类药物、多西环素及米诺环素等四环素类抗生素能够提高临床疗效，降低抗菌药物应用时间，进而缩短住院时间。对于抗生素疗程，目前尚缺乏多中心大规模的研究证实，但本例患者给研究者的启发是，合并肺炎支原体感染合并慢阻肺患者的，抗感染治疗至少2周以上，并且注意在临床工作中，对于大环内酯类抗生素治疗72 h仍无改善的肺炎支原体感染患者，需要考虑大环内酯类抗生素耐药菌株感染的可能性，如无禁忌，可更换为呼吸喹诺酮(左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星)。 非典型病原体，如MP是呼吸系统感染的重要病原微生物，在我国大环内酯类和喹诺酮类药物使用泛滥的背景下，MP等非典型病原体在疾病发生中的地位更应该引起重视，目前我国尚缺乏MP在慢阻肺急性加重中高质量的多中心数据，因此有必要进行各自区域的调查统计，对引起在慢阻肺急性加重患者MP感染的相关因素进行分析，有利于识别慢性气道炎症甚至是慢性呼吸衰竭的MP易感人群，降低在慢阻肺急性加重患者MP感染的风险，对于在慢阻肺急性加重患者的总体预后有积极的意义。 表1肺炎支原体(MP)在慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)中的临床研究情况   参考文献 [1]刘开运. 肺炎支原体感染实验室诊断方法研究进展[J]. 中国小儿急救医学, 2015, 22(1): 56-58. 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