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胆囊癌的临床分期与术式选择 孙备，张广权 中国实用外科杂志 2016 Vol.36(10) : 1031-1036 手术治疗是胆囊癌惟一可能治愈的方式，而具体手术方式应根据胆囊癌临床分期而定。美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）联合发布的TNM 分期在各种胆囊癌分期方法中应用最广，对治疗方案的选择及预后的判断有着重要的意义。 胆囊癌；TNM 分期；外科手术 中图分类号：R6 文献标志码：A 基金项目：国家自然科学基金（No.81302057, No.81170431，No.81370565） 作者单位：哈尔滨医科大学附属第一医院胰胆外科 通信作者：孙备 E-mail：sunbei70@tom.com 胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤，恶性程度高，预后极差。手术治疗是胆囊癌惟一可能治愈的方式，手术方式的选择应视肿瘤临床分期而定，合理术式对病人的预后具有重要意义。本文就胆囊癌常用临床分期及胆囊癌外科治疗方法作一阐述。 1 胆囊癌的临床分期
胆囊癌的分期方法较多，临床应用混乱，在评价预后、选择术式上存在差异。目前胆囊癌较为常用的分期系统有3 个：Nevin 分期、日本胆道外科学会（Japanese Society of Biliary Surgical，JSBS）分期及TNM（tumor-node-metastasis）分期。 Nevin 分期［1］为Nevin 依据肿瘤组织浸润和扩散的范围，提出的胆囊癌临床病理学分期。具体分为5 期3 级：Ⅰ期，肿瘤侵犯胆囊黏膜内层；Ⅱ期，侵犯黏膜下和肌层；Ⅲ期，侵犯胆囊壁全层；Ⅳ期，侵犯胆囊壁全层伴有淋巴结转移；Ⅴ期，侵犯或转移至肝及其他部位。Ⅰ～Ⅲ级分别为高、中、低分化癌。1990 年Donohue 等［2］对Nevin 分期进行改良，将局部侵犯划入Ⅲ期，而将非邻近肝组织受累视为远处转移，归为Ⅴ期。因简单实用，易于理解记忆，Nevin 分期曾被广泛应用。然而，该分期并未对淋巴结转移进行分组，即忽略了淋巴结转移对术式选择及病人预后的影响，而越来越多的研究证实，胆囊癌早期即可出现淋巴结转移，并且存在淋巴结转移的病人预后更差。Nevin 分期中Ⅰ～Ⅲ期均不涉及淋巴结转移，仅Ⅳ期描述淋巴结转移，且未对其进行进一步分组，对晚期胆囊癌术式选择及预后判断指导意义较弱。因此，Nevin 分期现已较少应用。 JSBS 分期系统为JSBS 制定的胆囊癌分期标准，于20 世纪80 年代提出并逐步改进，2003 年推出了JSBS 分期第5 版［3］。JSBS 分期将淋巴结转移分为4 站，根据肿瘤侵犯胆囊壁的程度及淋巴结转移情况将胆囊癌分为4 期（见表1［4］）：Ⅰ期，肿瘤局限于胆囊壁黏膜层或肌层；Ⅱ期，胆囊管及胆总管淋巴结（n1）转移和（或）肿瘤侵犯肌层周围结缔组织；Ⅲ期，肝十二指肠韧带、胰头周围、肝总动脉旁淋巴结（n2）转移和（或）侵透胆囊壁浆膜层/肝十二指肠韧带右侧缘；Ⅳ期：远处转移。同时还将肿瘤发生的位置，是否侵犯血管、胆管等加以区别。JSBS 分期系统虽较Nevin 分期更为详细，但在临床应用中仍有不足之处。JSBS 关于淋巴结详细分站的初衷是为帮助判断预后，但有文献指出淋巴结转移至第1、2 站或手术清扫第1、2 站淋巴结的病人预后相似［5］，且淋巴结分站过细，不便于理解记忆与临床应用。此外，该分期将有淋巴结转移者列入Ⅱ期，而临床中，伴有淋巴结转移的病人很少长期无瘤存活，与临床实际不符，故JSBS 分期临床较少使用。 
TNM 分期由美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）和国际抗癌联盟（International Union Against Cancer，UICC）联合发布，综合考虑肿瘤侵犯胆囊壁的深度（T）、淋巴结转移（N）及远处转移（M）情况，利用全面的数据研究，采用统计学方法对肿瘤进行分期。于2010 年推出第7 版TNM 分期，将胆囊癌分为0～Ⅳ期（见表1）：0 期，原位癌；Ⅰ期，肿瘤侵及黏膜或肌层；Ⅱ期，肿瘤侵及肌层周围结缔组织，但未突破浆膜层或侵及肝脏；Ⅲ期，胆总管周围、肝动脉、门静脉旁（N1）淋巴结转移，和（或）肿瘤侵透浆膜，或直接侵犯1 个邻近器官；Ⅳ期：胰头周围、腹主动脉、下腔静脉、腹腔动脉、肠系膜上动脉周围（N2）淋巴结转移和（或）肿瘤侵及门静脉、肝动脉主干及2 个以上邻近器官。相较第6 版，第7 版TNM 分期［6-8］主要有以下更新：（1）胆囊管癌归入胆囊癌讨论；（2）将淋巴结分成2 站，分别作为ⅢB（N1）及ⅣB（N2）期的诊断标准；（3）T3 纳入Ⅲ期，不能根治性切除者T4 归入Ⅳ期。更新后的TNM 分期，虽未将影像学检查及肿瘤分子生物学方面的指标考虑在内，但强调了肿瘤侵犯胆囊壁深度及淋巴结转移情况对治疗方案选择和预后判断的影响［9］，较适用于临床，目前临床应用广泛。 2 胆囊癌的术式选择
根治性手术是治疗胆囊癌的最佳方式，亦是胆囊癌病人获得长期生存惟一可能的方法［10］。根治性手术有多种，包括单纯胆囊切除术、胆囊癌根治性切除术和胆囊癌扩大根治性切除术，除此之外还有胆囊癌姑息性切除术、胆道内外引流术等姑息性治疗方式。能否实施手术、采取何种手术以及手术范围的大小均取决于胆囊癌进展的程度，而TNM 分期详尽易懂，可为临床医生选择术式提供最佳依据，故本文依据TNM 分期对胆囊癌术式选择进行讨论。 2.1 0 期及Ⅰ期胆囊癌 对于胆囊癌TNM 分期的0 期及Ⅰ期中的T1aN0M0 期，仅需实施单纯胆囊切除术即可达到根治性切除，无须行扩大手术。但术中须注意胆囊的完整切除，如发生胆囊破裂及胆汁泄漏，极有可能发生肿瘤播散，使早期胆囊癌转变为晚期甚至Ⅳ期胆囊癌；此外还须确保胆囊管切缘阴性。注意以上2 点，可使该类病人5 年存活率达到100%［11］。对于T1bN0M0 期病人的手术方式尚存争议，部分学者认为单纯胆囊切除术即可［12-13］，另外一些学者支持行根治性切除［14］。笔者认为对于此期胆囊癌应行根治性切除术，其原因有二：一是胆囊壁近肝面没有浆膜层，位于肝面的胆囊癌易侵犯至肝脏，且单纯胆囊切除会遗留部分胆囊床组织，难以保证肿瘤的完整切除；二是胆囊壁肌层及浆膜层间具有丰富的淋巴网络，胆囊癌有早期淋巴转移可能，单纯胆囊切除术肿瘤复发较多，亦有文献报道T1b 期肿瘤行单纯胆囊切除1 年存活率仅为50%［15］。因此，笔者认为对于T1b期肿瘤应联合胆囊床2 cm 的肝脏楔形切除并行区域淋巴结清扫。 2.2 Ⅱ期及Ⅲ期胆囊癌 由于胆囊的静脉回流90%是通过肝脏第Ⅳ、Ⅴ段的门静脉，加之胆囊壁近肝面浆膜层缺如，因此，Ⅱ期胆囊癌施行根治性切术十分必要［16-17］，切除范围包括：联合部分肝脏的肿瘤整块切除和区域淋巴结清扫，必要时可解剖性切除Ⅳb 与Ⅴ段。对于此期胆囊癌的外科治疗，国际上已基本达成共识，根治性切除可明显改善病人5 年存活率［16-17］。值得注意的是，从临床经验及文献［18］来看，T2 期胆囊癌淋巴结转移率相比T1 期明显升高，而根据TNM 分期，T2 期胆囊癌若发生区域淋巴结转移，则应归属ⅢB 期，提示预后不良。Sasaki 等［19］报道对于T2 期胆囊癌，无淋巴结转移病人与存在淋巴结转移病人的5 年存活率分别为90.9%及37.0%，因此，术中清扫的淋巴结必须通过病理学检查明确有无转移，以便更好地判断预后。 Ⅲ期分为ⅢA（T3N0M0）与ⅢB（T1-3N1M0）。ⅢA 期肿瘤侵透浆膜层直接侵犯肝脏和（或）一个邻近器官，其主要手术方式为胆囊癌根治性切除术，即解剖性肝切除（Ⅳb 及Ⅴ段）联合区域淋巴结清扫，如果肝脏受侵的范围较大或有大血管受累，肝切除的范围相应扩大。若肿瘤同时侵犯肝外其他器官，如胃、十二指肠、结肠、胰腺、肠系膜等，则须行胆囊癌扩大根治性切除，即联合器官切除，并行相应区域的淋巴结清扫。ⅢB 期胆囊癌合并肝门区淋巴结转移，手术更加强调淋巴结清扫。如果能达到R0 切除，Ⅲ期胆囊癌病人的5 年存活率可达63%～67%［5］，故对于Ⅲ期胆囊癌亦应积极行根治性手术，力争做到R0 切除，以改善病人预后。 2.3 Ⅳ期胆囊癌 Ⅳ期胆囊癌的外科治疗是胆囊癌治疗中的热点及难点，术式选择存在极大争议。Ⅳ期胆囊癌分为Ⅳ A（T4N0-1M0）和Ⅳ B（T1-4N2M0，T1-4N1-2M1）。对于ⅣA 期，既往多主张行姑息性治疗［20］，但最近有学者建议行胆囊癌扩大根治性切除术，甚至肝胰十二指肠切除术（hepatopancreatoduodenectomy，HPD），并报道晚期胆囊癌行HPD 达到R0 切除可将病人5 年存活率提高到52.7%［21］。笔者认为Ⅳ期胆囊癌病人年龄普遍偏大，常伴有黄疸等并发症，基础状态较差，而HPD 损伤过大，并发症发生率高达34% ～70%［22-25］，其可行性仍须更多临床研究证实。故选择该术式前须充分评估病人状态，权衡利弊，不可盲目为之。而ⅣB 期胆囊癌存在广泛淋巴结转移甚至远处转移，无论手术范围多大都难以达到根治性切除的效果，行HPD 手术5 年存活率仅为3%，故应选择姑息性切除及内、外引流术，旨在解除感染、梗阻等症状，改善肝功能，提高病人的生存质量。 3 胆囊癌治疗中其他值得注意的问题
3.1 胆囊癌误诊与漏诊 虽然0～Ⅱ期胆囊癌治疗后效果较好，但令人遗憾的是，因胆囊癌早期无特异性症状，多数病人发现时已进入晚期阶段，预后较差。因此，避免胆囊癌的误诊及漏诊，提高早期诊断率对改善胆囊癌预后具有重要意义。 目前胆囊癌的病因尚不十分清楚，但胆囊结石的机械性及慢性炎性刺激致使胆囊上皮异常增生，进而发生癌变为胆囊癌的主要高危因素。笔者认为对于胆囊结石病人出现以下情况应积极行胆囊切除术，以避免胆囊癌的发生：（1）年龄≥60 岁，尤其是女性。（2）胆囊结石病史超过10 年。（3）胆囊结石直径＞2.0 cm 或充满型结石。（4）胆囊颈部嵌顿结石。（5）胆囊壁局限性增厚。（6）胆囊结石疼痛由间断性转变为持续性。（7）合并胆囊息肉样病变。（8）陶瓷胆囊。（9）萎缩性胆囊炎或胆囊壁钙化［26］。随着影像学技术的进步与发展，胆囊息肉样病变的检出率显著提高，但临床医生不应仅满足于胆囊息肉样病变的诊断，同时应意识到其癌变的可能。有文献报道了胆囊息肉样病变癌变的三个高危因素：年龄≥60 岁、息肉直径≥10 mm和宽基广蒂［27］，故对于此类型的息肉应做好复查或行胆囊切除术避免其癌变。 3.2 意外胆囊癌的处理 意外胆囊癌指因胆囊炎或胆囊结石等良性疾病而行胆囊切除术，术中及术后发现胆囊癌，发生率为1%～2%，占所有胆囊癌的50%左右［27］。随着腹腔镜胆囊切除术的广泛应用，意外胆囊癌发生率明显增加，故明确其治疗方式具有重要意义。意外胆囊癌80%以上为Ⅰ期和Ⅱ期［28-30］。对于Tis 及T1a 期意外胆囊癌，单纯胆囊切除术即可达到根治性切除，不必扩大手术或再次手术。对于T1b 期意外胆囊癌的治疗存在争议，一些学者认为单纯胆囊切除术足以满足根治性治疗的目的；另有部分学者认为约有16%的T1b 期肿瘤伴有淋巴结转移，须再次行联合淋巴结清扫的根治性手术［31］。而对于病理学检查结果证实为T2、T3 期的意外胆囊癌，AJCC 第7 版胆囊癌分期中明确提出应再次手术行根治性切除，避免肿瘤残余，手术方式为解剖性肝切除（Ⅳb 和Ⅴ段或右半肝）。 综合比较3 种胆囊癌分期系统，TNM 分期更为详尽合理，为临床医生合理选择术式提供了重要依据，极大地推动了胆囊癌分期治疗的发展。尽管在胆囊癌的分期治疗上仍存争议，但实践证明规范的胆囊癌分期治疗可明显改善病人的预后。因此，临床医生应不断完善胆囊癌分期，根据分期选择合理术式，以期进一步改善胆囊癌病人的预后。 （2016-05-08 收稿）
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