2019年多粘菌素最佳使用方法的国际共识指南

华中科技大学同济医学院附属协和医院ICU 

吴永然 译 刘宏 校对

前言

     本临床指南的目的在于为多粘菌素类抗生素（包括多粘菌素E和多粘菌素B）的临床应用提供专家共识和推荐意见。多粘菌素类抗生素在上世纪50年的就已面世，因而没有经历过现代药物开发应该经历的流程。多粘菌素的独特作用机制在于它可破坏革兰阴性杆菌的外膜的完整性，除此之外还具有快速的杀菌活性，并和其他类抗生素具有协同作用。它们的临床价值在近些年又重新被予以重视，并认为在其他药物治疗无效的革兰阴性杆菌感染的挽救性治疗方案中扮演了关键的角色，主要针对多重耐药细菌（MDR）和泛耐药细菌（XDR）如：假单胞菌属、鲍曼不动杆菌、肠杆菌属。

       从1980年代开始重新进入到临床，直到现在，由于剂型的问题，多粘菌素的使用一直存在着相当的困惑。粘菌素本身为一种不具备活性的前体药物，然而多粘菌素B则具有药物活性。除此之外，多粘菌素类药物的剂量也存在多种不同的使用习惯，尤其是粘菌素，产品信息已经过时，而且其敏感性的测试仍存在不确定性。因此，粘菌素和多粘菌素B最佳使用方法仍不太清楚。不幸的是，多粘菌素存在严重的肾毒性，传统的使用方法容易诱发AKI。鉴于目前多粘菌素治疗窗较窄（低治疗指数），因此本篇指南将为临床工作者提供使用多粘菌治疗多重耐药或泛耐药的革兰阴性杆菌造成的感染的实践框架。

方法

       共识指定组成人员包含各国际专家，他们代表的组织包括美国临床药学院（ACCP），欧洲临床微生物学及感染性疾病学会（ESCMID），美国感染病学会（IDSA），国际抗感染病药理学会（ISAP），美国重症医学会（SCCM）和感染性疾病药剂师协会（SIDP）。评价过程是根据建议评价的等级划分进行开发和评估（GRADE），部分话题由于涉及非临床证据，无法采用GRADE分级。

临床问题和推荐意见

敏感性和药代动力学/药效学

1．如何测定敏感性和指导多粘菌素治疗的最小抑菌浓度（MIC）的折点是多少？

      推荐意见1：欧洲抗菌素敏感性试验联合委员会（EUCAST）和临床及实验室标准协会（CLSI）的多粘菌素敏感性折点联合工作小组推荐使用标准的肉稀微量释法ISO-74 20776作为粘菌素MIC测定的参考方法，并在经阳离子校对的穆勒辛顿（Mueller Hinton）肉汤中完成，且必须在无添加剂（例如聚山梨醇酯-80）的普通聚苯乙烯托盘中添加硫酸盐粘菌素。使用的多粘菌素必须为硫酸盐化的多粘菌素（不能使用粘菌素的甲磺酸盐衍生物-它是一种非活性的前体药物，在溶液中分解缓慢）。CLSI-EUCAST不推荐琼脂稀释，圆盘扩散，梯度扩散等方法-因为和肉汤微量稀释法相比这些方法存在难以接受的错误率。我们推荐使用CLSI/EUCAST联合工作组推荐的粘菌素敏感性折点如（表1）。由于尚未确定多粘菌素B折点，该联合工作组未涉及到多粘菌素B，因此未来的研究对于评估和定义所有细菌多粘菌素B的临床折点是有必要的。

2．是否有推荐的PK/PD治疗目标参数，以便达到粘菌素和多粘菌素B的最大疗效？

      推荐意见2：对于粘菌素，我们推荐24小时稳态的血浆浓度-时间曲线面积(AUCss,24 h)需达到50mg·h/L，相当于总药物的目标平均稳态血浆浓度(Css，avg) 为2 mg/L。虽然这个目标血药浓度对于下呼吸道感染来说是次最优的，但这已经被认为是可接受的最大的暴露剂量。大于该剂量将会增加AKI的发生率和严重程度。

      推荐意见3：对于多粘菌素B，我们推荐目标浓度与粘菌素相同。然而，我们注意到目前仍缺乏多粘菌素B （AUCss,24 h）的数据。新的证据表明，多粘菌素B的毒理效应（TD）与粘菌素不一样，一些证据表明，从毒性作用的角度来看，多粘菌素B的AUCss,24 h的目标为50–100 mg *h/L，即Css,avg等于2–4 mg/L也可以接受。

       推荐意见4：我们推荐上述的的暴露剂量应被视为粘菌素和多粘菌素B的最大耐受剂量。当全身使用时，不管是多粘菌素B还是粘菌素，按我们所推荐的剂量在小鼠大腿感染模型中已经达到了杀灭细菌的MIC折点，但实质上对肺部感染的小鼠仍不够有效。

3．是否应该更倾向于使用多粘菌素中的某一种吗？

      推荐意见5：我们推荐临床医师使用他们所能取得的甲磺酰粘菌素（CMS）或多粘菌素B。根据不同的环境，选择两种中的某一种

        推荐意见6：在侵袭性感染中，我们推荐常规优先选择多粘菌素B全身使用。推荐的理由是多粘菌素B在人类身上有更优的药代动力学特性和更低的肾毒性风险。

       推荐意见7：我们推荐粘菌素作为下尿路感染治疗首选的多粘菌素，因为肾脏清除CMS后可使其在下尿路转化为部分有活性的粘菌素。

4．对于CMS，文献中不同剂量单位之间的关系是什么？

       推荐意见8：我们推荐医院的用药指南或处方要求详细的写明CMS的剂量为国际通用的单位IU或粘菌素的基本活性（CBA）成分毫克数，依照特定的国家地区使用的药品标签习惯而定。对应剂量换算为100万IU对应33mg的CBA。

5．首次使用CMS时需要给予静脉负荷剂量吗？

       推荐意见9：我们推荐开始静脉使用CMS时，在0.5-1小时内输注负荷剂量300mg CBA（约900万IU），并在12-24小时后给予第一次维持剂量。

6．肾功能正常的患者CMS初始每日维持剂量是多少？

       推荐意见10：我们推荐对于肾功能正常的患者，每日维持剂量为300-360mg的CBA（900-1090万IU），分成两次输注（q12h），每次0.5-1小时内输注完毕，每日监测肾功能，根据肌酐清除率调整剂量（如表2）。

7．肾功能受损的患者使用CMS需要调整每日维持剂量吗？

        推荐意见11：我们推荐肾功能受损患者根据表2调整每日维持剂量。

8．肾功能受损的患者使用肾脏替代治疗时静脉使用CMS剂量如何选择？

       推荐意见12：我们推荐间断透析（IHD）的患者要达到粘菌素目标血药浓度Css,avg为2mg/L，其剂量使用调整如下：非透析日给予CMS为130mg CBA/d（395万IU/d）。在透析日行3-4小时透析时给予补充剂量40mg CBA/d（120万IU/d）或50mg CBA/d（160万IU/d）。在透析任务结束后，如果有可能的话，补充剂量和每日非透析维持剂量一起给药。建议在两次给药间隔期内尽可能晚的开始透析，以便于使CMS和成形的粘菌素丢失到体外系统的量达到最小。

      推荐意见13：我们推荐持续低效透析（SLED）的患者要达到粘菌素目标血药浓度Css,avg为2mg/L时，每进行SLED 1小时，即在上述的基线治疗量上再增加10%/每小时的CMS剂量。

     推荐意见14：对于持续CRRT治疗的患者，要达到粘菌素目标血药浓度Css,avg为2mg/L时，每日维持剂量440mg CBA/d（133万IU/d），即每12小时220mg CBA（相当于665万IU/q12h）。

多粘菌素B静脉剂量

9．首次使用多粘菌素B时需要给予静脉负荷剂量吗？

       推荐意见15：基于患者体重（TBW），我们推荐多粘菌素B的负荷剂量为2.0-2.5mg / kg）（相当于20,000-25,000 IU / kg），输注1小时以上。

10．肾功能正常的患者多粘菌素B初始维持剂量是多少？

      推荐意见16：对于严重感染的患者，我们推荐每12小时给予多粘菌素B剂量为1.25-1.5 mg/kg（相当于12,500-15,000 IU / kg TBW），输注1小时以上。

11．肾功能受损的患者使用多粘菌素B需要调整每日维持剂量吗？

      推荐意见17：我们推荐肾功能受损的患者无需调整多粘菌素B的每日维持剂量。

12．肾功能受损的患者使用肾脏替代治疗时静脉使用多粘菌素B剂量如何选择？

       推荐意见18：我们推荐肾功能受损接受肾脏替代治疗的患者无需调整多粘菌素B的负荷剂量或者每日维持剂量。

13．粘菌素或多粘菌素B的治疗药物浓度监测有用吗？

       推荐意见19：我们推荐如果具备条件可以使用TDM或者适应性反馈控制设备（AFC）来指导CMS或者多粘菌素B的使用。

14．采取什么样的策略可以减少使用CMS或者多粘菌素B造成的AKI的发生率？

       推荐意见20：我们推荐接受粘菌素或多粘菌素B治疗的患者应尽可能避免同时使用其他具有肾毒性的药物（强推荐，中等质量）。

      推荐意见21：我们推荐在缺乏TDM监测的情况下，高于本指南列出的CMS或者多粘菌素B剂量的使用应该避免。（最佳实践推荐意见）

       推荐意见22：在可获得这两种药物的国家/地区，我们推荐优先使用多粘菌素B来减少多粘菌素导致的AKI的发生率。（弱推荐，低证据质量）

       推荐意见23：在更深入的研究数据发表前，我们不推荐常规使用抗氧化剂来减少多粘菌素相关的肾毒性。（弱推荐，极低证据质量）

15．如果患者使用粘菌素或多粘菌素B后发生了AKI，需要减少剂量吗？

      推荐意见24：我们推荐如果患者使用粘菌素导致了AKI，那么每日维持剂量需根据表2 进行剂量调整，维持目标血药浓度为Css,avg2mg/L。

      推荐意见25：我们推荐当患者处于危及生命的感染、深部组织感染、以及感染的病原菌MIC大于1 mg/L时，无论粘菌素或多粘菌素B都无需根据肾功能调整剂量（强推荐，低证据质量）。如果病原菌的MIC或者感染的性质提示更低的血药浓度也合适时，可以考虑减少粘菌素的剂量。

      推荐意见26：如果感染诊断不确定或者有其他较低肾毒性药物可以选择，那么我们建议有AKI的患者可以考虑停止多粘菌素治疗。

多粘菌素联合治疗

16．CRE感染的病人使用多粘菌素B或粘菌素单药还是联合其他药物治疗？

       推荐意见27：我们推荐：对于CRE的侵袭性感染，多粘菌素B或粘菌素需联合其他一种或以上的药物治疗（根据MIC值敏感性选择）。（强推荐，极低证据质量）

      推荐意见28：我们推荐如果存在CRE感染，当第二种MIC显示敏感的药物不可获得时，我们推荐使用粘菌素或多粘菌素B联合第二个或第三个非敏感抗生素进行联合治疗。优先使用MIC值最靠近各自的MIC敏感性折点非敏感药物。

17．CRAB感染的病人使用多粘菌素B或粘菌素单药还是联合其他药物治疗？

       推荐意见29：我们推荐：对于CRAB的侵袭性感染，多粘菌素B或粘菌素需联合其他一种或以上的药物治疗（根据MIC值敏感性选择）。（最佳临床经验推荐）

      推荐意见30： 我们推荐：如果CRAB感染，当当第二种MIC显示敏感的药物不可获得时，我们推荐使用粘菌素或多粘菌素B单药治疗。（弱推荐，中等证据质量）。

17．碳青霉烯耐药绿脓杆菌（CRPA）感染的病人使用多粘菌素B或粘菌素单药还是联合其他药物治疗？

       推荐意见31：我们推荐：对于CRPA的侵袭性感染，多粘菌素B或粘菌素需联合其他一种或以上的敏感性药物治疗（根据致病菌的MIC值确定）。（最佳临床经验推荐）

       推荐意见32： 我们推荐：如果CRPA感染，当第二种MIC显示敏感的药物不可获得时，我们推荐使用粘菌素或多粘菌素B联合第二个或第三个非敏感抗生素进行联合治疗（如碳青霉烯类）。优先使用MIC值最靠近各自的MIC敏感性折点非敏感药物。（最佳临床经验推荐）

17．HAP/VAP可以吸入多粘菌素治疗吗，如果可以，应选择哪种药物？

       推荐意见33：我们推荐对于可疑或确定的XDR革兰氏阴性菌导致的HAP/VAP若需要多粘菌素静脉治疗，应接受额外的多粘菌素吸入治疗。（弱推荐，低证据质量）

        推荐意见34：我们推荐多粘菌素的吸入治疗无论粘菌素或多粘菌素B都是适合的。（弱推荐，极低证据质量）

18．脑膜炎或脑室炎的患者可以鞘内注射或脑室内注射多粘菌素吗？

       推荐意见35：脑室内注射（IVT）或者鞘内注射（ITH）125,000 IU/d的 CMS (4.1 mg CBA) or 5 mg/d (50,000 IU) 的多粘菌素B联合静脉多粘菌素可用于MRD或XDR革兰阴性杆菌感染引起的脑室炎或脑膜炎。

       推荐意见36：由于目前多粘菌素B经验较少，我们首选CMS用于IVT或ITH使用。

感兴趣的同道请参阅原文Pharmacotherapy. 2019;39(1):10-39.