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作者：沙文彬 单位：甘肃省临夏州人民医院 大家对前一段时间，发生在山东聊城的“假药门”事件，应该记忆犹新：肿瘤科的陈医生，向一位晚期癌症患者，好心推荐了一种抗癌药。患者自行购买、服用了印度产的仿制药后，也无力回天。 但患者过世后，家属却以医生开“假药”为由，进行索赔。上演了现实版的“东郭先生与狼”、“农夫与蛇”、“郝建与老太太”。 纵观此事，处于核心的，是一款新型抗癌药——卡博替尼。由于它在我国并未获批、上市，因此被药监部门认定为“假药”。 但是这样带引号的“假药”，可绝不只是一两种。由于中外药品审批体制的差异，很多国外上市的新药、特效药，在中国都处于“假药”的尴尬境地。 而今天，我们就要说一说，近几年来这些“假药”中，最为耀眼的新星——单克隆抗体药物。 为什么说单克隆抗体药物，是最闪耀的呢（没有之一）？看看下面几个例子，你就明白了。 年过九旬的美国前总统卡特，罹患晚期黑色素瘤，并多发转移。但是，使用了一种单克隆抗体药物（俗称K药）后，却奇迹般的痊愈了。 自2014年以来，蝉联全球药物销售额冠军的，是一种单克隆抗体药物——修美乐（humira）。该药2018年在全世界的销售额，更是高达惊人的200亿美元。真是比尔盖茨见了，也分外眼红。 而2018年全球药物销售额TOP10榜单中，居然有7种是单克隆抗体药物！ 2018年的诺贝尔医学奖，颁给了美国科学家艾利森和日本科学家本庶佑，以表彰他们在通过抑制免疫负调控，而实现癌症的治疗中做出的贡献。而这种疗法的核心，就是利用单克隆抗体药物（前述的K药就是其中一种）。 单克隆抗体药物，如同医者手中的“神奇子弹”，使人类对很多以前束手无策的疾病，有了行之有效的治疗手段。它不仅对肿瘤的治疗，而且对自身免疫性疾病、感染性疾病、消化系统疾病等都产生了深远的影响。 因此，检验人——作为医生的左膀右臂——十分有必要了解这些新兴的药物和疗法。特别是，单克隆抗体药物，同其他药物一样，对检验结果可能产生干扰，这尤其需要引起我们的重视。 说到单克隆抗体，对检验人来说，并不陌生。现今在化学发光等免疫检测中，使用的几乎都是单克隆抗体。 而以抗体作为药物，也不是啥新鲜事。比如，在发生乙肝职业暴露后，要注射的乙肝免疫球蛋白，就是一种抗体。只不过它属于多克隆抗体，即其中同时存在针对多个抗原位点的不同抗体。 而单克隆抗体药物，则利用了其高度的特异性，去专门地结合某一类细胞或蛋白，从而达到对疾病的“精确打击”，就如同现代战争中的精确制导炸弹。这样就避免了化疗、放疗和其他药物治疗中，常见的“杀敌一千，自损八百”的尴尬处境。 以前述的神药“K药”为例，它的活性组分是帕博利珠单抗（pembrolizumab），它能特异性的结合T细胞上的PD-1（程序性细胞死亡蛋白1），从而阻止了肿瘤细胞利用PD-1，来逃避免疫系统的打击。这样就重新激活了人体的免疫系统，使其可以消灭癌细胞。 单克隆抗体药物的发现和使用，会同上个世纪青霉素的发现和使用一般，对疾病的治疗，产生一场深远的革命。 对于抗体的大Y型结构，想必大家都是耳熟能祥，在此不再赘述。不熟悉的童鞋，看着下面的图面壁去。 由于最初的单克隆抗体，是由小鼠的浆细胞，与骨髓瘤细胞融合后产生的，也就是所谓的鼠源性抗体。因此，这些单抗注射到人体内，会有很强的免疫原性，导致出现人抗鼠抗体。这会造成其药效不佳，且副反应很多。 因此，为了减少其免疫原性、提高药效。人们利用基因工程等技术，相继开发出了嵌合抗体（拥有>65%的人类氨基酸序列）、人源化抗体（>85%）、全人源化抗体（>95%）。随着这些单克隆抗体内，人类氨基酸序列的增加，其免疫原性不断下降。 对于单克隆抗体药物的英文命名，是有一套规范的。仍以之前的K药为例，其通用品帕博利珠单抗的英文是： pembrolizumab 这个单词是不是看着很长，很唬人？根本搞不清它是什么鬼。 但是别害怕，这个词其实可以分为四部分。我们一一来剖析。 词尾mab是所有单克隆药物的词根，取自单克隆抗体的英文字头monoclonalantibidy。 前面的zu代表它是人源化的抗体，一般汉语会音译为“珠”。此外，全人源的则用u,嵌合抗体是xi，鼠源的是o。 zu前面的li（或者会用lim），代表该药是治疗免疫系统疾病的；而治疗肿瘤的则用tu/tum为标志，治疗病毒感染的以vi表示等。 而最前方的前缀pembro则是该物质的专有名称。 了解了这一套规律，我们就可以依葫芦画瓢了。看看下面的这个词： rituximab 从上面的命名规则，我们可以看出，它是一种单克隆抗体药物（mab），属于嵌合抗体（xi），而且是治疗肿瘤的（tu）。 是不是瞬间觉得，英语也so easy呢？看到这么复杂的专业名词，也秒懂了。 不过，遗憾的是，对单克隆抗体药物的中文命名和译名，还没有形成一套规范。 单克隆抗体药物 随着越来越多的患者，使用单克隆抗体药物。此类药物对各种临床检验结果的干扰，成了检验人不得不面对和解决的问题。 多发性骨髓瘤的患者，在使用达雷姆单抗（daratumumab）治疗后，进行输血检验时，会出现不规则抗体假阳性、直接抗球蛋白试验假阳性，从而阻碍红细胞配型的成功。 而使用利妥昔单抗（rituximab）等的患者，在器官移植前，进行HLA配型时，会出现假阳性结果，从而错失合适的供体。 奥马珠单抗（omalizumab）被用来治疗严重的过敏性哮喘，在其使用过程中，需要检测血清中游离IgE的浓度。但是在一些免疫检测平台上，该单抗的存在，会使游离IgE的浓度假性偏低。这会导致医生错误的减少药物剂量，以致患者的哮喘加重。 一位肾移植后的患者，由于超高的甲状旁腺素（PTH）结果，进行了甲状旁腺切除术。但术后发现PTH结果，其实是受到了人抗鼠抗体的干扰。 患者体内的人抗鼠抗体，则是由于他在肾移植后，为了防止排异反应，使用了鼠源性单克隆抗体药物muromonab（这也是第一个上市的单抗类药物，因为问世太早，所以其命名不符合前述的规范）。 对多发性骨髓瘤的治疗，已有多种单抗药物上市。而这些药物，在患者为了监测病情，进行血清蛋白电泳和免疫固定电泳时，会与患者自身的M蛋白叠加或并列出现，从而对患者治疗效果的监测和解读，造成干扰。 此外，单克隆抗体药物，是否会对诸如生化反应等，常规的临床检验项目造成干扰，也值得我们警惕。 随着各种新药物、新疗法的不断涌现，检验人不应只局限于鼓捣实验室的瓶瓶罐罐，而应主动的学习、了解这些新动向。唯有如此，才能为疾病的诊治，提供真正可信的结果。  参考文献 [1]E Lázár-Molnár, J C Delgado. Implications of Monoclonal AntibodyTherapeutics Use for Clinical Laboratory Testing. Clinical Chemistry, 2019, 65, 393-405. [2]B E Ostrov, D Amsterdam. The interference of monoclonal antibodieswith laboratory diagnosis: clinical and diagnostic implications.Immunological Investigations, 2013, 42, 673-690.  说明：本文为原创投稿，不代表国际检验医学传媒、检验医学微信平台观点。转载时请注明来源及原创作者姓名和单位。 编辑：徐少卿 审校：陈雪礼 ➤《检验医学那些事儿》长期征文，稿费最高2400元！ |
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