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【作者】潘晓晖、童南伟 【单位】四川大学华西医院内分泌代谢科 【关键词】2型糖尿病；降糖治疗；指南 糖尿病是全球最主要的慢性非传染性疾病之一，2013年我国慢性病及其危险因素监测显示，18岁及以上人群糖尿病患病率为10.4%，糖尿病前期患病率为35.7%，而且这一数值还在不断攀升[1]。庞大的患病群体给全球的卫生和经济带来了沉重负担，使全球卫生行业面临很大的挑战。在临床实践中，指南是临床医师为患者制定个体化治疗方案的重要参考，指南的制定需遵循临床治疗原则并结合科学研究的进展不断更新，从而为临床工作者提供可靠的处方依据。在糖尿病管理中，血糖管理是治疗的重点和难点，国内外指南对降糖治疗方案的选择认识尚存一些分歧，尤其是对新诊断2型糖尿病(newly diagnosed type 2 diabetes,NDT2D)。本文将近期国内外发布的一些2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)防治指南进行汇总和比较，讨论分析NDT2D不同降糖方式选择的血糖切点值，这也是常常困惑大家的问题。 一 NDT2D单用生活方式干预的糖化血红蛋白切点值 生活方式干预被认为是治疗糖尿病的基础，在各国糖尿病管理指南中均被推荐，其主要包括糖尿病自我管理教育和支持(DSMES)、医学营养治疗(MNT)、体育锻炼、戒烟咨询及社会心理治疗[2]。糖尿病患者和医务人员应从开始综合医疗评估时就一同关注生活方式的优化，并将其贯穿于之后的并发症与合并症管理、病程评估和随访之中，以加强对糖尿病的管理。但在NDT2D采用单纯生活方式干预的血糖切点值这一问题上，各指南之间还存在争议。单用生活方式干预的糖化血红蛋白（HbA1c）切点值与各指南推荐的血糖控制目标有关，我国主要糖尿病指南及美国糖尿病学会(ADA)均将大多数成年非妊娠T2D的血糖控制目标设定为HbA1c＜7%，一部分人可严格控制在＜6.5%(如糖尿病病程短、预期寿命长或仅采用生活方式管理或二甲双胍治疗的T2D)，美国内分泌医师协会(AACE)推荐的大多数糖尿病患者血糖控制目标为HbA1c≤6.5%。为了强调单纯生活方式疗法中饮食和运动在糖尿病控制中的重要性，一些指南主张在单纯生活方式干预不足以达到血糖控制目标时再开始药物治疗[3]，而有的指南则认为尽管生活方式干预可以给糖尿病患者带来诸多益处，但单纯生活方式干预通常会失败，故不能将其作为推迟药物治疗的理由，药物治疗应与患者的生活方式疗法同时开始，并根据患者对生活方式干预的反应进行调整[4]。 经临床研究证实，NDT2D患者如能在发病1年内改善其饮食并更积极地参加体力活动，则能显著降低其未来5年内发生心血管疾病的风险[5]。有研究发现，由专业营养师提供的MNT可以使1型糖尿病患者HbA1c降低1.0%～1.9%，使T2D患者HbA1c降低0.3%～2.0%[6]。至少持续8周的适当锻炼被证实可以使T2D患者的HbA1c平均降低0.66%，即便患者的BMI没有明显变化[7]。此外，通过减少热量摄入的方式，在不使用药物治疗或其他治疗手段的情况下，可以将部分T2D肥胖患者HbA1c降低至6.5%，将空腹血糖降至7.0mmol/L[8-9]。 结合现有研究，我们认为：NDT2D的HbA1c≤7.5%时，单用生活方式干预即可使多数患者的血糖达标。生活方式干预方案的选择取决于个性化和有效的患者教育项目的可行性以及患者的依从性，在很大程度上需要依靠患者的自我管理。研究证实DSMES可以改善糖尿病患者的血糖管理，特别是当患者和医务人员团队之间能够在个性化反馈、利用患者提供的信息以及患者教育方面达成双向交流时，科技助力的DSMES能够使HbA1c的改善达到最佳[10-11]。但无论如何，患者都应克服惰性，坚持健康生活方式，在医务人员的指导下使血糖水平在3～6个月内达标，否则应开始降糖药物治疗，以避免长期处于高血糖状态，对远期健康造成不良后果。 二 NDT2D大血管状态与首选降糖药物 动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)包括冠心病、缺血性卒中及外周动脉疾病。我们对东西方采用相同干预方案针对糖尿病患者的临床试验进行了meta分析，排除治疗手段不同的影响后，我们发现东方糖尿病患者脑血管病多于冠状动脉疾病，西方人则相反，但两个人群的首要死因均为ASCVD[12]。因此要降低糖尿病的死亡率和致残率，ASCVD的预防为首要目标。2008年出于对增加的心血管风险的考虑，美国食品药品管理局(FDA)发布了一项强制性指导意见，要求对所有治疗T2D的新药实施心血管安全性评价[13]。根据这一要求，目前全球已经开展了一系列新型降糖药物的心血管终点试验(CVOT)。近期公布的一些结果为患有心血管疾病或处于心血管疾病高风险T2D患者的心血管终点事件提供了补充数据，也为降糖药物的选择提供了更多参考信息。 到目前为止，在ASCVD二级预防或ASCVD极高危T2D人群中，二肽基肽酶4抑制剂的CVOT结果尚未显示出明显心血管获益，但其他类型新药的研究给我们提供了多种不一样的结果。EMPAREG OUTCOME研究证实，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂类降糖药物恩格列净可以明显降低ASCVD二级预防人群的全因死亡率和心血管相关死亡，并降低心衰住院率[14]；CANVAS研究结果发现，使用坎格列净治疗能明显降低类似人群心血管相关死亡、心肌梗死或非致命性卒中等心血管合并终点的风险，但增加了糖尿病患者截肢的风险[15]。PROactive研究发现吡格列酮能降低类似人群的主要不良心血管事件[16]；IRIS研究发现吡格列酮对有胰岛素抵抗不伴糖尿病的脑卒中患者可降低不良血管事件[17]，可见吡格列酮对ASCVD二级预防或极高危人群有大血管保护作用。LEADER研究证实了胰高血糖素样肽-1受体激动剂利拉鲁肽可显著降低发生神经病变和心血管相关死亡的风险[18]；但艾塞那肽、利斯那肽在类似人群中尚未显现出心血管获益。目前FDA已批准利拉鲁肽用于主要不良心血管事件的预防[19]；批准恩格列净用于降低心血管相关死亡率[20]。临床研究证实对于NDT2D伴肥胖的ASCVD早期或一级预防人群，二甲双胍在10年左右可降低总死亡和心血管相关死亡率[21]；阿卡波糖的小样本研究发现其对ASCVD一级预防伴糖尿病前期人群有心血管获益[22]，但对ASCVD二级预防或极高危人群，尚未发现以上两种药物对心血管获益的有力证据。 基于以上多项研究结果，2018美国糖尿病学会(ADA)糖尿病指南首次对T2D患者提出根据ASCVD的有无来选择降糖药物。该指南认为：NDT2D降糖治疗应以生活方式管理加二甲双胍开始，有ASCVD者二联治疗时应首选联用一种被证明能降低主要不良心血管事件和心血管死亡率的药物(目前有恩格列净和利拉鲁肽)[23]。但2018年美国临床内分泌医师学会(AACE)指南没有对T2D合并ASCVD时的首选降糖药物作出明确推荐[4]。在国内，中华医学会内分泌分会早在2016年就在全球首先提出应根据ASCVD的分级预防原则为不同人群选择不同的降糖药物[24]。 综上分析，我们认为，二甲双胍(可能包括阿卡波糖)对ASCVD一级预防糖尿病人群有心血管获益，但ASCVD二级预防或极高危人群在合适的情况下选择恩格列净、吡格列酮或利拉鲁肽更合理(由于索马鲁肽在国内尚无产品，本文未作讨论及推荐)。虽然NDT2D患者一般处于ASCVD一级预防，但相当部分患者为二级预防或极高危人群，因此，应根据ASCVD分级或风险高低决定降糖药物方案，不应该采用传统的降糖药物选择原则。 三 NDT2D启动二联口服降糖药物治疗的HbA1c切点值 传统T2D治疗一般采取“阶梯式疗法”，从改善生活方式到单药治疗，根据患者血糖情况进行调整，逐步增加药物或使用胰岛素。随着对糖尿病及其远期生存质量的研究不断增多，人们逐渐意识到在糖尿病早期即维持良好的血糖控制至关重要。近年国内外多数指南纷纷推荐对于一部分符合标准的NDT2D患者，应考虑以二联口服降糖药物(OHA)作为起始管理方案。 2018年ADA指南仍坚持过去的推荐，NDT2D患者HbA1c≥9.0%，考虑开始二联药物治疗，包括生活方式管理加上二甲双胍联用另一类降糖药，若有二甲双胍禁忌证或不耐受，则根据药物特点和患者因素选择其他类型降糖药物[23]。也有指南认为开始二联治疗的血糖切点值应更低，2018年AACE指南仍坚持以往推荐，若HbA1c＞7.5%，直接开始二甲双胍或其他一线药物加用另一类型降糖药物配合生活方式管理的二联药物疗法。二甲双胍不耐受的患者，则考虑使用两种具有互补机制的其他类型降糖药物[4]。 中华医学会糖尿病学分会(CDS) 2017年发布的新指南仍推荐遵循传统的序贯疗法，并未推荐NDT2D起始二联口服药物的HbA1c切点值[25]。2016年中华医学会内分泌分会指南推荐初治NDT2D患者口服降糖药物首选二甲双胍，若HbA1c≥9.0%可考虑口服降糖药物二联治疗[24]。 综合目前国际指南来看，我们认为：NDT2D开始二联药物治疗的血糖切点以HbA1c≥9.0%更合理。对于没有采用生活方式干预的NDT2D患者，加入生活方式干预后可以使其HbA1c降低1.0%左右[6]，如果同时加用口服二甲双胍或促胰岛素分泌剂，HbA1c可以降低1.0%～1.5%，而以生活方式联合一种口服降糖药物的疗法即可使HbA1c下降2.0%～2.5%，那么HbA1c＜9.0%患者的HbA1c就可以基本达到＜6.5%～7.0%的靶目标。由此可见，AACE认为HbA1c≥7.5%的NDT2D可以考虑两种口服降糖药物并不合理，因为可能会增加低血糖的风险。 四 NDT2D启动胰岛素治疗的HbA1c切点值 T2D是慢性进展性疾病，随着自然病程的进展，胰岛β细胞功能进行性减退，胰岛素补充或替代治疗成为控制T2D患者高血糖的有效手段[26]。胰岛素的优势在于当其他药物疗效不佳时其可能仍然有效，当高血糖难以控制时，任何联合治疗方案都应考虑加入胰岛素的可能性，特别是出现分解代谢特征(消瘦、酮症)的时候。 对于NDT2D首选开始胰岛素治疗的HbA1c切点值，2018年ADA推荐：有症状(如多尿或烦渴)和(或)HbA1c≥10.0%和(或)血糖≥16.7mmol/L时，考虑开始胰岛素治疗(联合或不联合其他降糖药物)[23]。2018年AACE指南中推荐的胰岛素治疗起点为HbA1c＞9.0%且有明显症状，此类患者可以从胰岛素治疗中获得更多益处，但是如果没有明显症状，这些患者应该以两种其他降糖药的最大剂量作为起始治疗方案，待血糖控制后可减少药物剂量至维持目标血糖的水平[4]。 中华医学会内分泌学会2016年指南中推荐，当HbA1c>10.0%～12.0%或空腹血糖>16.7mmol/L或最高血糖>19.4mmol/L，或有明显糖尿病症状如消瘦或酮症时均应考虑首选胰岛素，上述3项同时存在者应首选胰岛素[24]。2017年版CDS指南中推荐，NDT2D患者HbA1c≥9.0%或空腹血糖＞11.0mmol/L时启动短期胰岛素强化治疗方案[25]。但近年国外大多数医院执行的是最高血糖＞22.2mmol/L时考虑胰岛素治疗。 综合全球的观点，我们认为：对伴“三多一少”症状、酮症或HbA1c＞10.0%或空腹血糖＞16.7mmol/L或最高血糖＞22.2mmol/L的NDT2D患者，应考虑使用胰岛素治疗。胰岛素作为糖尿病治疗的重要制剂，在有效缓解糖尿病高血糖的同时也伴随如低血糖、体重增加等不良反应，且存在需要注射及频繁检测血糖等诸多不便。更重要的是目前没有发现早期使用胰岛素与OHA相比有任何额外的获益，因此胰岛素的使用应该谨慎。此外，相对于OHA治疗，患者使用胰岛素时自身的管理与教育也显得更为重要，近期有研究显示，无论是由专业的医务人员还是由被告知过自我血糖监测(SMBG)的患者自行调整胰岛素剂量，所得到的血糖控制效果是均等的[27-28]。 在糖尿病管理中，血糖的管理仍然是难点之一，指南作为临床医生的重要参考，对临床工作起到帮助和指导的作用，但在遵循指南而发现不同指南之间存在矛盾的情况下，临床医生应以患者安全第一，结合其身体情况及社会因素(如经济、文化、健康意识和需求、医疗条件等)，尽量选择安全、简单、方便、经济且有效的以保护血管尤其是大血管为中心的降糖方案，在不增加患者相关风险的前提下合理、及时、有效地控制血糖。 参考文献（略） DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2018.04.025 本文刊于《临床内科杂志》2018,35（4）：286-288
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