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大家好，本周为大家推荐来自Science Advances的文章，'Newly developed reversible MAO-B inhibitor circumvents the shortcomings of irreversible inhibitors in Alzheimer’s disease'通讯作者是来自韩国科学技术院的朴基德教授和Justin Lee教授，他们的主要研究方向都是神经科学。 阿兹海默症是一种非常常见的神经疾病，它的主要表型是神经元纤维的缠结合和淀粉质的沉积。目前主要的治疗阿兹海默症的方式是消除淀粉样蛋白（Aβ）的积累。但是针对淀粉样蛋白的抗体和抑制剂都在临床阶段失败了，因此需要新的靶点来治疗这一疾病。最近发现在星形胶质细胞中MAO-B介导的氨基丁酸（GABA）的合成发生了异常，这一现象与阿兹海默症联系紧密。大量的报道证实MAO-B的抑制剂selegiline可以缓解轻度阿兹海默症病人认知缺失的症状，但是相关的研究也证实了长时间的selegiline治疗方案并不能够治愈阿兹海默症，这背后的机制不得而知，而新型的MAO-B可逆抑制剂也亟待开发。 本篇文章首先在阿兹海默症的小鼠模型上验证了短期的selegiline喂养确实可以缓解GABA的异常合成，但是selegiline处理4周的小鼠体内的GABA含量与正常疾病模型小鼠体内的含量是一致的。这与之前疾病的疗效是一样的。随后文章中在小分子库中筛选出了MAO-B的可逆抑制剂，他们找到了KDS2010这一个分子，他们随后验证了这一分子对于MAO-B的抑制作用确实是可逆的，并且这一小分子对于MAO-B的抑制效果是MAO-B的效果的2500多倍，具有极佳的选择性。 在开发出这一抑制剂之后，文章探究了selegiline长期抑制效果消失的原因。他们分别检测了selegiline和KDS2010分子处理4周后小鼠模型里基因的表达情况。 他们重点关注了GABA合成通路里相关的蛋白，他们发现selegiline处理4周后小鼠体内的DAO基因的表达升高的很明显。DAO是GABA合成上游的一个调控蛋白，因此，他们推测selegiline长时间处理失效的原因是提高了上游的DAO蛋白的表达量，这就补偿了下游selegiline分子抑制MAO-B 蛋白的抑制作用，进而使药物失效。 最后他们测试了KDS2010分子的功效。他们确认了KDS2010分子在短期效果和长期效果都十分有效，并且长期喂养KDS2010的小鼠在迷宫测试中确实表现更好。这也证实了他们发现的KDS2010分子具有很高的临床应用前景。 |
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