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（1. 广西科技大学第一附属医院耳鼻喉科, 广西 柳州 545002；2. 广西医科大学第一附属医院耳鼻喉咽喉头颈外科, 广西 南宁 530021） 【引用本文】陈瑞,李杰恩.鼻咽癌放疗后诱发头颈部恶性肿瘤的治疗. 山东大学耳鼻喉眼学报，2019，33(2)：31-34.  ●教授，医学博士，博士生导师。 ●主要学术任职：中华医学会变态反应学分会委员，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会鼻科学组委员，中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会青年委员会委员，中国中西医结合学会耳鼻咽喉头颈外科学分会变态反应学组专家组常委，中国医疗保健国际交流促进会过敏科学分会委员，广西医学会变态反应学分会副主任委员，中国中西医结合学会广西耳鼻咽喉头颈外科学分会副主任委员，广西妇幼保健协会儿童耳鼻咽喉头颈外科学分会副主任委员。 ●研究方向：鼻内镜鼻腔鼻窦手术及鼻眼、鼻颅底手术以及鼻咽癌相关手术。 摘要 放疗是目前治疗鼻咽癌的主要手段，但放疗后可诱发恶性肿瘤。对其诊断及致病机制、发病年龄及潜伏期、诱发肿瘤的病理类型及好发部位、治疗及预后进行综述。  目前鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）治疗方式以放疗为主，但其不可避免地会导致一些并发症，如中耳炎、感音神经性耳聋、萎缩性鼻炎、鼻窦炎、颅神经损伤、放射性脑病以及鼻咽颅底骨坏死等，最严重的并发症是诱发恶性肿瘤。现就NPC放疗后诱发头颈部恶性肿瘤的发病率、诊断、疗效和影响因素等进行分析，以加深我们对此病的认识。 1放疗诱发恶性肿瘤的诊断及致病机制 自1902年Frieken首次报道放射线致癌以来，有关报道不断增多，放射诱发肿瘤与其他肿瘤一样，都具有非特异性的特点。近年来，多数学者将放疗诱发恶性肿瘤的诊断标准认定为：①有放射线照射史；②诱发肿瘤位于原发肿瘤部位照射野内；③放疗前该肿瘤不存在；④放疗结束至诱发肿瘤的发生具有较长的潜伏期。曾有学者认为从放疗结束至发生诱发肿瘤间隔至少需要5年以上，如今多数学者指出放疗后3～4年在照射野内发生的恶性肿瘤也可诊断为诱发肿瘤；⑤必须有病理学诊断，明确诱发肿瘤与原发肿瘤组织学类型不同，若原发肿瘤与诱发肿瘤仅为分化程度不同而组织学类型相同，则两者应发生于不连续的部位。MRI、CT、PET/CT等影像学检查虽然可以在一定程度上指导临床诊断，但病理学检查才能明确病变的性质，仍是确诊的金标准。 关于放疗诱发恶性肿瘤的机制报道不尽相同。目前的研究认为，在生物学基础上，放疗诱发肿瘤与自然发生的恶性肿瘤相似，包括遗传缺陷导致的易感性因素、染色体的畸变、DNA突变或等位杂合基因的丧失等。靶细胞可因放疗的直接作用诱发恶性转化，也可能因放疗打乱了与宿主组织的共存关系，使自然出现的癌变的出现时间提前，加速了放疗引起的机体免疫功能下降、遗传基因决定的放射敏感性差异等。Steevs等报道头颈部放疗诱发癌是小概率事件，其发生率为0.4%。而在恶性肿瘤的治疗中约70%需行放疗，说明放疗在恶性肿瘤综合治疗中的作用是不可替代的，由于头颈部解剖的复杂性以及病理类型多数以鳞癌为主的特点，在头颈部的恶性肿瘤治疗中需行放疗的比例可能更高。有研究表明鼻咽癌放疗后诱发肿瘤的发生率约为0.27%，然而随着随访时间的延长，估计实际发生率远远高于这个数值，但由于随诊时间的不足和其他因素的影响，放疗诱发肿瘤的发生率与严重性不能客观地反映出来。陈铭忠等随诊生存10年以上的129例鼻咽癌患者，放疗诱发肿瘤的发生率为3.10%，远高于其他研究的发生率。 2发病年龄及潜伏期 鼻咽癌放疗诱发恶性肿瘤男女性别比约为3∶1。诱发肿瘤的潜伏期为2～26年，发病年龄为17～77岁。潜伏期长短在不同报道中存有差异，国外曾有学者报道4例NPC放疗后诱发肿瘤的病例，发现它的中位潜伏期为15.5年( 11～25年)，王海霞等报道31例鼻咽癌放疗诱发肿瘤的中位潜伏期为11.6年( 6～32年) 。影响潜伏期的因素报道亦有不同，有研究认为放疗后诱发肿瘤潜伏期变短很可能是由于相关药物的使用导致免疫功能受到削弱，从而导致免疫监视降低而增加诱发癌的危险性；而Wiklund等认为影响潜伏期的因素可能与放疗剂量有关，但与初次放疗年龄、化疗与否、是否有肿瘤家族史、诱发肉瘤病理类型无关；放疗后诱发肿瘤潜伏期除了与放疗剂量有关之外，Laskin 等认为还与诱发肿瘤病理类型、潜伏期有关，王海霞等认为还与NPC放疗程式、初次放疗年龄、化疗有关。照射野内的正常组织细胞的DNA可因为放疗总剂量增加而受到较高剂量的照射而增高了细胞突变率，尤其是联合应用烷化剂等细胞毒制剂化疗时，可使机体免疫力下降、免疫监视功能降低，剂量增加与联合化疗均促进了诱发肿瘤的发生。 3诱发肿瘤的病理类型及好发部位 NPC放疗后诱发头颈部恶性肿瘤以鳞状细胞癌最为多见，其次为纤维肉瘤、骨肉瘤，此外还可能发生基底细胞癌、嗅神经母细胞瘤、腺癌、恶性淋巴瘤等较少见的肿瘤 。NPC放疗后诱发的恶性肿瘤好发部位依次是鼻窦、下颌骨及口腔。Yamamoto 等报道头颈肿瘤放疗后发生第二原发头颈肿瘤的部位依次是口腔、口咽、喉咽。发生于口腔、口咽及喉咽者，鳞癌是最常见的病理类型，发生于鼻腔鼻咽鼻窦者，肉瘤是较多见的病理类型。王海霞等报告在NPC放疗后诱发的198 例恶性肿瘤中，发生于口咽者最多，共107例( 54.0%)。上颌窦是位于照射野内诱发恶性肿瘤最多见的部位，其余依次为腮腺、甲状腺、颊黏膜、下颌骨，较少发的部位为食管入口。Teo等认为，鼻咽癌患者放疗后舌癌发病率明显增高的原因是由于舌根及部分口腔黏膜组织放疗过程中，照射野受到高剂量的照射。通常放疗诱发肿瘤的发生部位存在如下规律：①如鼻腔后份、鼻咽、磨牙区牙龈及上颌窦后1/3、颈部等靠近放射野中心的位置，受照剂量高于周边，这可能导致这些位置易发生诱发肿瘤；②如几乎全部外耳道、大部分上颌骨、全颈部等部位受照射体积越多越易发生。 放疗诱发恶性肿瘤在全身各个部位所需要的剂量不尽相同，也较难确定，但大剂量的照射将增加诱发肿瘤的概率，而3000～6000cGy的剂量范围是大多数学者所认可的。NCI有一项针对放射治疗霍奇金淋巴瘤的研究表明，只有高剂量照射才可能产生诱发肿瘤。从射线种类来看，可能由于不同组织吸收射线的能力不同，及深、浅部受到照射剂量不同等因素的影响，在采用60Co和（或）深部X线照射时更易诱发肿瘤。 4治疗及预后 放射线诱发恶性肿瘤恶性程度高，浸润性强，疗效较差，治疗原则为以手术为主的综合治疗。因为放射线可以使得照射区域内的毛细血管出现闭塞和纤维增生，从而导致区域内血供下降，其细胞对放疗和化疗均不能做出很好的应答，所以诱发肿瘤对放化疗均不敏感，因此对于有手术适应证的患者考虑首选外科治疗。对不适宜手术的患者或术后复发的患者可考虑行放疗、化疗及联合分子靶向治疗。在行手术切除时需行保留安全边缘的扩大性手术。虽然一般都主张在初次手术时尽量将肿瘤彻底切除，并获得充分的安全切缘，但由于头颈部解剖结构复杂，空间狭小，许多重要结构相互毗邻，很难进行非常彻底的根治性手术，对于侵袭性强、恶性度高的诱发性肿瘤尤其难以达到，如果强行切除，可导致严重的并发症，甚至会危及生命。 NPC放疗后诱发肿瘤预后差，患者中位生存时间为 28.8~42个月，其中以病理类型为肉瘤者预后更差。King等认为放疗诱发的肉瘤由于恶性程度高，肿瘤距大血管较近，根治手术难以实现；照射野再次放疗受到限制、照射区化疗相对不敏感、治疗原发肿瘤后免疫功能低下等因素均导致放疗诱发肉瘤患者的预后较肉瘤原发者差。我们于2012~2018年治疗7例NPC放疗后诱发鼻腔、鼻咽、鼻窦的肉瘤患者，3例多次行手术治疗，尽管初次手术时切缘阴性，但均于3年内死于复发和全身转移，可见NPC放疗后诱发肉瘤患者预后更差。 伍国号等经过随访观察后发现，放疗组和手术组3年无瘤生存率分别为34.4%、64.0%，5年无瘤生存率分别为18.8%、36.0%，手术组预后较放疗组好。Xi等对53例诱发肿瘤中49例进行治疗，认为能否完全切除肿瘤是影响生存率的惟一因素。Chan等报道放疗诱发肿瘤根治性手术的切缘阳性者中位生存期为2.21年，总的5年生存率为24.2%，切缘阴性者预后明显优于阳性者。 综上所述，NPC放疗后诱发的恶性肿瘤与放疗剂量有关，剂量越大，越容易诱发恶性肿瘤，其临床治疗效果差，预后不良，尽早施行根治性切除手术是治疗首选。因此如何减少放疗剂量以减少NPC放疗后诱发恶性肿瘤的发生，提高手术技术水平是提高NPC放疗后患者生存率与生活质量的关键。 |
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